索拉非尼是第一个被批准用于治疗不能切除的肝癌、晚期肾癌和分化型甲状腺癌的多酪氨酸激酶抑制剂。 在几项恶性肿瘤的临床试验中，索拉非尼也被作为单一疗法或与常规细胞毒疗法联合应用进行评估（表1）。 索拉非尼可抑制多种细胞内激酶（RAF、野生型和突变型BRAF）和细胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。 总而言之，这些发现强调了使用铁死亡诱导药物可特异性清除具有间充质样表型的癌细胞在理论上尚待探索的可能性。 相比之下，在肾癌来源的细胞中，EPAS1的激活通过上调HILPDA的表达来促进铁死亡，HILPDA的表达增加了多不饱和脂肪酸的产生和随后的脂质过氧化。 NFE2L2是氧化应激信号的主要调节者，在肿瘤进展中具有双重作用：缺乏NFE2L2活性可以促进早期的肿瘤发生，而高基础性的（high constitutive）NFE2L2活性可以引发肿瘤进展和对治疗的抵抗。
今日唐玲再發文表示，胃癌只要有轉移，分期就算到最後一期，「我的胃癌轉移到卵巢...也就是胃癌進入傳說中的末期！」她難過表示自己不知道癌末是什麼概念，上網查資料看完以後心亂如麻，更害怕到呼吸困難。 制定转化型（translational）抗癌策略可能是一个复杂的过程，并依赖于持续的研究，以更好地了解铁死亡的调节机制和信号通路。 寻找有助于检测和追踪铁死亡的生物标记物将是未来几年里一个活跃的研究领域（有搞头，有兴趣的可以在在块领域搞点事情了）。 正如所讨论的，几种药物（包括索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀类和青蒿素）在临床前模型中具有促铁死亡的活性。 其中，他汀类药物似乎是很好的临床试验候选药物，尽管不同类型的他汀类药物在诱导或增强铁死亡方面可能有不同的效力。
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详细来说，导致吉西他滨耐药性的其中一种机制与PDAC癌细胞中GPX4的上调有关。 因此，通过抑制GPX4活性（例如，通过 RSL3）或诱导GPX4的降解（例如，通过EGCG或雷帕霉素），可以在体外实验或异种移植的PDAC模型中恢复或增强吉西他滨的抗癌活性。 此外，若激活由SCD、F-box和包含WD重复结构域7（FBW7）和核受体亚家族4 A组成员 1（NRA41） 形成的枢纽，则阻止了铁死亡和细胞凋亡，最终导致PANC1和SW1990细胞的吉西他滨耐药性。
因此，除了自由铁离子可以引发非酶促的ROS产生，多种酶也参与到了铁死亡的过程中。 而我们对脂质- 蛋白质相互作用以及成孔蛋白质在铁死亡过程中的可塑性的了解仍然有限。 ，統計胃癌病患中，有一成的患者家中有人也得過胃癌；攜帶胃癌突變基因的患者後代，有高達70%的機率會得胃癌。 每年有超過8百萬人死於菸害，吸菸已被許多研究證實是罹患心血管疾病、糖尿病等慢性病重要危險因子。 國際研究顯示，吸菸者因感染新冠肺炎而罹患重症及死亡風險，比非吸菸者高出40至50%。
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柳氮磺胺吡啶及其代谢产物（5-氨基水杨酸和磺胺吡啶）的作用机制仍在研究中，可能与淋巴细胞抑制效应（如诱导T细胞死亡或抑制B细胞介导的抗体产生）和白细胞调节效应（如抑制白细胞向炎症部位的募集和随后的前列腺素合成，以及细胞因子的产生）有关。 唐林胃癌2023 铁死亡诱导剂还可以与更传统的药物（如顺铂）发生协同作用，抑制头颈癌小鼠模型的肿瘤生长。 也有一些已在临床使用或具有很强临床转化潜力的几种药物被发现可促进铁死亡的发生（表1；补充材料的表1里也有不少）。 在人类癌细胞系和类器官中，高度间充质样细胞状态与铁死亡的选择易感性有关。 ZEB1的高基线转录水平与细胞对铁死亡的敏感性相关，部分原因是ZEB1诱导肝脏脂质代谢的主要调节因子PPARγ上调。
在哺乳动物细胞中，system xc−的一个重要功能是将半胱氨酸（半胱氨酸的氧化形式）导入细胞，随后由GCL介导谷胱甘肽产生。 在铁死亡过程中，多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是花生四烯酸和肾上腺素最容易发生过氧化，导致脂质双层被破坏，影响膜功能。 细胞膜中多不饱和脂肪酸的生物合成和改造需要ACSL4和LPCAT3酶。 唐林胃癌2023 ACSL4催化游离花生四烯酸或肾上腺素酸分别与辅酶A结合形成衍生物AA-CoA或Ada-CoA，然后LPCAT3促进它们的酯化反应生成膜磷脂酰乙醇胺，产生AA-PE或Ada-PE。 作为对以前综述的补充，我们的目标是提供关于铁死亡在肿瘤发展中的机制和功能及其作为潜在治疗靶点的洞察和总结。
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我们描述了肿瘤的异质性和与铁死亡性阈值相关的信号，并强调了一些具有临床转化价值的潜在治疗药物（作者放在了补充材料的表1和2）。 唐林胃癌2023 唐玲以「說不完的感謝」做為開頭，謝謝每一個按讚、留言、私訊、分享的網友，「為我撫平了內心恐懼，雖然我還是會感到胸悶呼吸困難手腳無力，我想那是因為沒有運動的關係」，在排除得知癌末的驚嚇後，唐玲開始思考可能是多數癌症4期病友會遇到的問題。 除了内质网，过氧化物酶体中过缩醛磷脂的生物合成和脂噬带来的脂滴降解提供了铁死亡所需的PUFA额外来源。 细胞色素P450氧化还原酶（POR）在铁介导的芬顿反应场合中介导脂质超氧化反应，扮演着一个ALOX非依赖的角色。 臺大雲林分院肝膽腸胃科自2020年引進多針雙電極電燒治療大到難以開刀、位於困難位置的肝癌，醫師吳立偉1人完成700多例，其中原本腫瘤大到6至8公分的病患以此方法根除腫瘤，迄今存活超過2、3年，其中一名85歲病友9日回醫院感謝吳立偉救命之恩。 對於明知不實或過度情緒謾罵之言論，經網友檢舉或本網站發現，聯合新聞網有權逕予刪除文章、停權或解除會員資格。
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- 调控性细胞死亡（RCD）过程中不同的致死子程序会不同地影响肿瘤的进展和治疗反应。
- 除了内质网，过氧化物酶体中过缩醛磷脂的生物合成和脂噬带来的脂滴降解提供了铁死亡所需的PUFA额外来源。
- 唐玲表示，生病醫療費用已經超過2百萬，也有考慮要賣房，剛好台大醫院有人體研究的治療方式，參加實驗自費幾萬塊就可以。
- 日前婦癌名醫劉偉民曾表示，轉移性卵巢癌﹙Krukenberg﹚大多來自於腸胃癌症，其中67％是源自於胃癌，所以胃癌婦女發現卵巢有異常，一定要特別注意。
- 细胞膜或细胞器膜尤其容易受到脂质超氧化反应的影响，因为它们都有着较多的多不饱和脂肪酸（PUFA）。
此外，细胞表面粘附受体CD44不仅通过介导包括PDAC在内的各种癌症类型中的铁内吞作用来增加细胞内游离铁水平，还可以通过与SLC7A11相互作用来增强GSH合成。 唐玲日前透露腫大的卵巢檢驗結果為惡性，醫師告訴她卵巢的癌症從胃轉移而來，因為這個癌症不是卵巢原發的癌症，因此她必須回原來的醫師那裡去處理癌症問題。 事實上，被告知胃癌轉移至卵巢進入末期後，唐玲曾一度憂心自己恐活不過半年，甚至開始詢問起安寧病房。 但醫師僅用1句話回應唐玲，那就是「Living In dying！」唐玲認為這句話應翻譯成「活在死亡中」，認為每個人都是如此，能活多久都是上帝決定。 治療胃癌的主要方式為手術切除，第1至3期胃癌患者以傳統外科手術、內視鏡或微創手術治療切除腫瘤為主，有助減少胃癌擴散或復發；但到第4期的晚期患者，因癌細胞已轉移擴散，通常難以用手術完全切除癌細胞，就會以藥物治療為主。 PDAC细胞中自噬依赖性铁死亡的活性可以通过ROS传感器、DNA传感器和RAS信号进行微调。
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因此，进一步阐明铁死亡的生物学基础、它与其他细胞死亡方式的动态关系、以及对铁死亡损伤反应的生物标志物，可能会找到PDAC临床管理的新方法。 唐林胃癌 唐林胃癌 重要的一点是，我们在实现PDAC中刺激铁死亡的同时，应尽力避免致癌性炎症，诱导有效的抗癌免疫反应。 如果新型铁死亡诱导方案与免疫检查点抑制剂联合使用，有效的抗癌免疫反应会变得非常重要。 具体来说，重新利用两种临床使用的药物，抗疟药物青蒿琥酯（artesunate）和抗HIV 1型病毒药物扎西他滨（zalcitabine），作为铁死亡诱导剂，或许在PDAC治疗方面有着诱人的吸引力。
不管SLC7A11在氨基酸代谢中的多重作用如何，TP53 突变可能是肿瘤形成与抑制之间的一个检查点。 先前的研究表明TP53 的状态决定了自噬在胰腺肿瘤发展中的双重作用，而TP53 依赖性自噬是否调节、以及如何调节铁死亡在 唐林胃癌 PDAC 发病机制中的作用，这一点仍有待阐明。 虽然通过溶质载体家族2 成员1（SLC2A1）摄取葡萄糖限制了细胞凋亡，但它在各种人类PDAC细胞系或原代细胞中有助于系统xc-抑制剂（而非GPX4抑制剂）诱导的铁死亡。 这是因为系统xc-抑制剂，而不是GPX4抑制剂，选择性抑制丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4)表达。PDK4通过磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH）来抑制线粒体中的丙酮酸氧化，从而阻断PDAC细胞（PANC1和MIAPaCa2）中的铁死亡。 代谢测定已证实丙酮酸氧化在PANC1细胞中生成乙酰辅酶 A，用于随后由乙酰辅酶A羧化酶α（ACACA）和脂肪酸合酶（FASN）的脂肪酸合成。 最后，脂肪酸的增加为氧化应激下ALOX5介导的脂质过氧化提供了更多的底物。
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較早前，外電報道，密克羅尼西亞總統帕努埃洛致函國會和高級官員，指控北京作出各種威脅、賄賂該國高官的行徑，建議轉為承認台灣。 就在唐玲和醫師解釋完自己的處境後，醫師相當驚訝，表示「妳不能一個人」接著遞出名片「如果妳有什麼事情可以打電話給我」，醫師也鼓勵道「要不要為自己努力一次」，讓她感受到自己被當成一個人看待，所以最後才鼓起勇氣，接受1年化療，包括打針8次，服化療藥1年。 癌细胞的代谢和能量生存网络被重新设置（rewired），以支持和实现在次优条件下的快速增殖、持续生长和生存。 肿瘤细胞（包括肿瘤干细胞）的代谢重编程如何与癌细胞特异性的铁死亡反应相耦合尚不清楚。 每一种新发现的调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD），包括铁死亡，都有独特的特征。 然而，更深入的研究表明，铁死亡的一些特征并不是这种类型的RCD所独有的。
她曾感嘆為什麼生病的是自己，直到深入了解「胃癌五大危險因子」，原來自己每一樣都中標，會生病真的不意外。 她也提醒大家，胃癌真的可以預防，平時就要小心注意，千萬不要像她一樣賠上健康。 另外還有內分泌治療，以及免疫檢測點抑制劑則是用於晚期胃癌的標準3線治療。 范泉山說，癌症轉移當然不好，但是現在還有許多治療可供選擇，年輕患者積極治療，還是有許多的治療機會。
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因此，有效控制HIF1介导的信号对于维持脂质稳态以调控（shape）铁死亡性反应有着必要的作用。 如果将肿瘤细胞中铁死亡调节基因的表达作为纳入/排除标准，HIF抑制剂在临床试验中的使用可能会得到改善。 47歲女星唐玲（舊藝名唐林）3年前罹患胃癌，挺過數次化療，一度以為抗癌成功，但日前卻被告知癌細胞轉移至卵巢，已是胃癌末期，因而摘除了子宮和卵巢，擔心僅剩半年壽命。 近來有律師熱心受訪隔空建議她遺產分配，對此，她今（5）日無奈吐心聲，公布身後事。 相反，胰腺 Slc7a11 的删除或者施加胱氨酸酶，可以限制胱氨酸摄取环节下游的CoA和 GSH合成，从而抑制KPC小鼠的肿瘤发生。 目前尚不清楚在删除Slc7a11后KPC小鼠中哪些肿瘤免疫细胞或信号发生了变化。
- 這個消息對他來說彷彿晴天霹靂，雖他恨不得立刻飛回國，但因家庭頓失經濟支柱，昂貴的機票幾乎足以壓垮他，只好在當地外送賺錢，好不容易攢夠了錢飛回家，卻沒等到父親好轉，讓他崩潰大喊：「我再也沒有爸爸可以叫了」。
- 不管SLC7A11在氨基酸代谢中的多重作用如何，TP53 突变可能是肿瘤形成与抑制之间的一个检查点。
- 蛋白质LYRIC（又称metadherin）是EMT的正性调节因子，通过抑制GPX4和SLC3A2的表达来促进铁死亡。
- 其中，PT2385可略微提高转移性肾透明细胞癌（RCC）患者的生存率，而长期使用PT2385则会导致耐药性的产生。
- EGLN蛋白不仅是氧和半胱氨酸的铁依赖感受器，也是催化HIF羟化的感受器。
除了增加 PDAC 细胞中溶酶体氧化还原活性铁的水平外，青蒿琥酯还能够在非PDAC细胞中触发内质网应激和铁蛋白吞噬，从而促进铁死亡。 临床前研究表明，扎西他滨通过抑制mtDNA的复制和修复，以此来触发人类PDAC细胞中的mtDNA损伤和接下来STING1介导的铁死亡。 这一过程有可能作用DNA聚合酶 唐林胃癌2023 γ、催化亚基（POLG）或转录因子A、线粒体（TFAM）。 但由于青蒿琥酯和扎西他滨对免疫系统都有潜在影响，因此有必要仔细评估这些药物对肿瘤微环境的副作用。
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鉴于STAT1可以被许多配体激活，其他细胞因子是否与干扰素γ一样在促发铁死亡方面具有类似的作用仍有待进一步确定。 由于他汀类药物被公认的临床安全性，以及肥胖也是一个主要的癌症风险因素，一些临床试验目前正在研究他汀类药物作为单一疗法或联合疗法在各种肿瘤类型中的疗效（补充图1）。 此外，一些临床前和临床研究表明，NFE2L2/MT1G的靶基因是索拉非尼耐药的biomarker和contributor。 MT1G的敲除可通过诱导人肝癌细胞发生铁死亡以恢复对索拉非尼的抗癌活性。 一些研究表明，索拉非尼可通过靶向这些激酶在培养的前列腺癌细胞或肝癌细胞中诱导凋亡和自噬。
一种假说认为，HSPA5会激活雷帕霉素（mTOR）激酶信号通路的靶标，从而抑制GPX4铁死亡过程中的自噬性降解。 在转录层面，线粒体蛋白酶离子肽酶 1 抑制NFE2L2介导的GPX4基因表达，从而促进人类PDAC细胞中erastin诱导的铁死亡。 然而，现在仍不清除 LONP1如何调控 唐林胃癌2023 NFE2L2的稳定化和随后的激活。 47歲女星唐玲（舊藝名唐林）2019年被診斷出罹患胃癌，曾暫別演藝圈，挺過8次化療終於逐漸恢復健康，怎料，她昨（14）日在臉書透露例行檢查發現腹部異常，醫師建議動刀，當下嚇到噴淚，預計將進行子宮和卵巢摘除手術。 然而因醫藥費經濟吃緊的她，近期仍不斷忙演藝事業，卻在此時被說她壽命「只剩3個月」，讓唐玲崩潰了。
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但腫瘤切除之後痛苦還未結束，接著唐玲還得進行化療，在1年內她接受了8次化療，種種副作用像是疼痛、落髮、膚色變深、脫皮都讓她非常煎熬，最後靠著親友鼓勵與信仰撐了過來，她也告訴自己，一定要用自身經驗來鼓勵他人。 民視新聞／黃毓倫、羅執中 新北市報導新北市政府主辦全國最強商科競賽，今年有175所學校，來自全國745名頂尖好手，同場競技，比賽結果出爐，市長侯友宜出席頒獎典禮，鼓勵學生勇於築夢，精進專業技能。 性感女星唐玲（原名為唐林）在一年多前突然消失於螢光幕，原來是因為罹患胃癌接受治療，近期再度重回舞台前接受專訪，分享這一年來的抗癌歷程。 唐林胃癌2023 義大醫院胃腸肝膽科醫師王文綸表示，胃癌第一、二期無淋巴轉移者及時開刀，通常無需化療即可根治，如果有淋巴轉移就是第三期，必須配合化療才能預防擴散。
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例如，有利于肿瘤生长的因素（如铁的积累、脂肪酸合成、增强的自噬通量和EMT）增加了许多癌症类型对铁死亡的易感性，如胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤。 关于放射治疗可直接诱导癌细胞发生铁死亡的这一发现挑战了传统理论，即放射治疗主要诱导DNA损伤下游的细胞凋亡（apoptosis）（图5）。 青蒿素有一个独特的内过氧化物桥（endoperoxide bridge），被认为是被Fe2+激活而产生自由基。 铁补充剂，如全转铁蛋白（holotransferrin），可以增强青蒿素的抗癌特性。 唐林胃癌2023 除了在治疗疟疾方面的治疗价值之外，青蒿素在体外和体内都表现出对各种类型的癌细胞有强大的抗癌特性。 相反，SNAI1、TWIST1或ZEB1表达增加可恢复对铁死亡的敏感性。
