較早前，外電報道，密克羅尼西亞總統帕努埃洛致函國會和高級官員，指控北京作出各種威脅、賄賂該國高官的行徑，建議轉為承認台灣。 唐玲透露日前接到合何妤玟邀約，和甄莉、林佳儀要組女團，不過仍擔心體力不支，也怕大家擠不出能一起練舞的時間，「類似像拍影片，經營自己的頻道，其實就是妤玟的夢想。」笑說跳舞的同時，也能督促自己復健、鍛鍊身體，不過目前還沒有開始排練，也還在尋找練舞地點。 唐玲以樂觀又正面的心態，分享與癌症共處的心境，因此貼文曝光後，立刻引來大家祝福，圈內好友米可白、王彩樺、方馨、小嫻和況明潔等人，也現身留言區祝福生日快樂，況明潔更感嘆，「唐玲妹妹！生日快樂，太不容易了」，王晴也說，「姐生日快樂！天天開心健康」。
- 相比之下，作为一种磷酸酶和RAS信号传导的调节剂，双特异性磷酸酶 1 的激活会在体外或异种移植小鼠模型中损害PANC1和MIAPaCa2细胞中erastin或RSL3诱导的自噬依赖性铁死亡。
- CARS1的几个多态性SNP (rs384490、rs729662、rs 和rs )与胃癌风险增加相关。
- 柳氮磺胺吡啶及其代谢产物（5-氨基水杨酸和磺胺吡啶）的作用机制仍在研究中，可能与淋巴细胞抑制效应（如诱导T细胞死亡或抑制B细胞介导的抗体产生）和白细胞调节效应（如抑制白细胞向炎症部位的募集和随后的前列腺素合成，以及细胞因子的产生）有关。
- 从机制上讲，细胞毒性T细胞释放的干扰素γ会激活JAK-STAT1通路，并下调SLC7A11和SLC3A2的表达，导致肿瘤细胞发生铁死亡。
- 寻找有助于检测和追踪铁死亡的生物标记物将是未来几年里一个活跃的研究领域（有搞头，有兴趣的可以在在块领域搞点事情了）。
目前已被批准的ICIs的靶标包括CTLA4、PD-1及其配体PD-L1。 相反，胰腺 Slc7a11 的删除或者施加胱氨酸酶，可以限制胱氨酸摄取环节下游的CoA和 唐林癌症2023 GSH合成，从而抑制KPC小鼠的肿瘤发生。 目前尚不清楚在删除Slc7a11后KPC小鼠中哪些肿瘤免疫细胞或信号发生了变化。
唐林癌症: 研究领域
Sequestosome 1是一种多功能支架蛋白，它可结合KEAP1，并阻止其在癌细胞铁死亡期间结合新合成的NFE2L2。 藝人唐玲於2019年罹患胃癌，隨即開始接受化療，不料，她又於2022年發現癌細胞轉移，目前以樂觀積極的心情看待並持續治療，也經常在社群平台分享抗癌心得。 唐林癌症 她9日上傳一支向醫生詢問開刀事宜的紀錄短片，淚崩畫面和心聲讓網友都感到相當心疼。 47歲女星唐玲（舊藝名唐林）2019年被診斷出罹患胃癌，曾暫別演藝圈，挺過8次化療終於逐漸恢復健康，怎料，她昨（14）日在臉書透露例行檢查發現腹部異常，醫師建議動刀，當下嚇到噴淚，預計將進行子宮和卵巢摘除手術。 随后，研究人员通过高通量测序分析，发现在单细胞层面，TdLN-TTSM细胞转录特征更接近经典记忆细胞，而与耗竭T细胞差异较大。 此外，CD8+T细胞在进入耗竭状态后，其基因组会在耗竭相关分子区域的表观遗传层面发生一些不可逆的改变。
这种方法还可以抑制EGFR突变的NSCLC和乳腺癌异种移植瘤的生长。 利用胱/半胱氨酸酶调节细胞外胱/半胱氨酸水平的策略可以为基于铁死亡的抗癌治疗开辟新的治疗机会，特别是与活性氧诱导药物（如阿霉素、吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、硼替佐米和三氧化二砷）联合使用。 值得注意的是，那些调控铁死亡的胆固醇调节基因和蛋白表达水平的有关信息可能有助于确定最有可能对他汀类药物有临床反应的患者。
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ACSL3将单不饱和脂肪酸（MUFAs）转化为酰基辅酶A酯，结合到膜磷脂中，从而保护癌细胞免受铁死亡的侵袭。 AMPK介导的beclin 1磷酸化通过抑制还原型谷胱甘肽（GSH）的产生来促进铁死亡，而AMPK介导的ACAC磷酸化则通过限制多不饱和脂肪酸（PUFA）的产生来抑制铁死亡。 铁的积累和脂质过氧化是铁死亡过程中启动膜氧化损伤的两个关键信号。 内源性途径是通过阻断细胞内抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶GPX4）激活的（图1）。 尽管这一过程不涉及caspases、MLKL或Gasdermin D的活性，但铁死亡的效应分子尚不清楚。
HMGB1由铁死亡性癌细胞释放，通过与AGE结合促进巨噬细胞的炎症反应。 HMGB1-AGE通路的遗传和药物阻断可限制这种铁死亡介导的炎症反应。 此外，KRAS-G12D可在铁死亡时被胰腺癌细胞释放到外泌体内，并可被巨噬细胞摄取。 这种摄取是由AGE介导的，最终导致巨噬细胞极化为M2表型，并刺激肿瘤生长。
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例如，抗PD-L1抗体可促进肿瘤细胞中脂质过氧化依赖的铁死亡，铁死亡抑制剂Liproxstatin 1降低这些药物的抗癌活性。 唐林癌症2023 此外，抗PD-L1抗体和铁死亡激活剂（如erastin、RSL3和胱/半胱氨酸酶）在体外和体内都能协同诱导肿瘤生长的抑制。 柳氮磺吡啶是一种口服抗炎药，用于治疗炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）或类风湿性关节炎。 柳氮磺胺吡啶及其代谢产物（5-氨基水杨酸和磺胺吡啶）的作用机制仍在研究中，可能与淋巴细胞抑制效应（如诱导T细胞死亡或抑制B细胞介导的抗体产生）和白细胞调节效应（如抑制白细胞向炎症部位的募集和随后的前列腺素合成，以及细胞因子的产生）有关。 NFE2L2在癌细胞中的表达不仅受KEAP1介导的蛋白降解调控，还受KRAS-BRAF-MYC等癌基因信号通路的转录调控。 临床前研究表明，NFE2L2信号通路是抵抗铁死亡的重要防御机制，并与肝癌细胞对索拉非尼的耐药性有关。
多项研究表明，联合使用铁死亡诱导剂可以克服癌细胞对于吉西他滨耐药性。 详细来说，导致吉西他滨耐药性的其中一种机制与PDAC癌细胞中GPX4的上调有关。 唐林癌症 因此，通过抑制GPX4活性（例如，通过 唐林癌症 RSL3）或诱导GPX4的降解（例如，通过EGCG或雷帕霉素），可以在体外实验或异种移植的PDAC模型中恢复或增强吉西他滨的抗癌活性。
唐林癌症: 網友回應
Sotorasib是一种KRAS-G12C突变蛋白的直接抑制剂，在非小细胞肺癌患者中具有良好的活性，尽管对这种化合物的获得性耐药也很常见。 唐林癌症 当新的治疗方法可用时，进一步评估脂质过氧化调节基因在不同类型肿瘤中的表达谱对于指导患者的筛选至关重要（有兴趣的可以看看补充材料的表1和2）。 几种膜电子传递蛋白，特别是POR和NADPH氧化酶（NOxs）参与了铁死亡的脂质过氧化过程中ROS的产生。 唐林癌症2023 唐林癌症2023 在其他情况下，哺乳动物的线粒体电子传输链和三羧酸循环，再加上谷氨酰胺分解和脂质合成信号，都参与了铁死亡的诱导，尽管线粒体在铁死亡中的作用目前仍有争议。
基于典型的记忆性特征和特殊组织定位，他们将其命名为肿瘤引流淋巴结抗原特异性记忆CD8+ T细胞，即TdLN-TTSM。 然而，耗竭前体细胞（Tpex）的发现打破了将耗竭T细胞作为“Zombie”细胞的固有印象，并立即成为T细胞耗竭领域的研究热点。 后续更多的临床研究表明：此细胞亚群与PD-1 ICB疗效相关。 基于这些研究，领域内的普遍观点认为，位于肿瘤组织微环境（TME）内的Tpex细胞直接介导了PD-1 ICB的抗肿瘤效应，但是此观点缺乏直接的实验性证据。 另外，新的研究表明，响应PD-1免疫检查点治疗的细胞来源于肿瘤组织外部新补充的CD8+ T细胞克隆，其可能来自于PD-1 ICB作用后的系统性的，而不是TME局部性的CD8+T细胞应答。
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唐林泉，男，1985年12月出生，博士研究生，硕士生导师，中山大学引进人才，肿瘤防治中心优秀青年人才。 2010 年7月毕业于南昌大学临床医学系（本科），2015年7月获得中山大学肿瘤学博士学位。 一直从事鼻咽癌的临床诊治一线工作，2015年作为中山大学引进人才调入鼻咽癌科工作，主要的研究方向是鼻咽癌的个体化综合治疗及分子标志物的研究，参加多项关于治疗鼻咽癌患者的前瞻性随机对照临床试验。
唐玲表示，演藝工作常常需要展現美好身材，若在肚皮開這麼大的一個洞、有了刀疤，以後還怎麼露肚子、穿比基尼，將對工作有很大的影響。 唐玲前（30）日於臉書上發文表示「最近我正在對抗『好累』的感覺，前陣子累到全身沒力，走幾步路就會喘，每天好像行屍走肉，眼皮重的要命，常常想睡覺，一天近20個小時都在睡覺。」此外還感到胸悶和呼吸困難，讓她直呼「心情實在是有點鬱悶」。 方力申女友葉萱控告韓國「攝理教」教主鄭明析性侵，葉萱的前度「A先生」前日出庭作供，表示是他叫葉萱跟鄭明析「最後告別」時錄音，將性侵過程曝光，葉萱更曾被性侵17次！ 事件另一受害者澳洲女子在紀錄片亦大爆被性侵的過程，當時葉萱亦在場，更因被洗腦而向她說：「不要緊！」此事至今仍令葉萱痛苦不已。 Netflix紀錄片《以神之名：信仰的背叛》揭露4大韓國邪教真面目，加上方力申女朋友Maple Yip葉萱亦是受害者之一，勇敢指控攝理教教主鄭明祈惡行，上架後即引起極大迴響，唔少觀眾都話睇完之後心都悒埋。 不過，紀錄片製作人曹聖鉉日前接受訪問，透露播出嘅內容僅事實10分之1，真實情況更加更加變態。
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这些发现重新强化了这样一种观点：由细胞死亡（例如，坏死性凋亡和细胞焦亡）诱导的炎症相关免疫抑制，可以加速 KRAS 驱动的胰腺肿瘤发生。 自噬对于细胞死亡形式的影响取决于被降解的第五（蛋白或细胞器）是否具有促进生存或促进死亡的功能。 铁死亡被广泛认定为一种自噬依赖性的细胞死亡通路，因为铁储存蛋白铁蛋白的自噬周转（即铁蛋白自噬）有利于小鼠胚胎成纤维细胞和 PANC1 细胞中的erastin诱导的铁死亡。 此外，在 PANC1 细胞中，溶质载体家族 40 成员 1（SLC40A1/铁转运蛋白）的自噬降解增加了细胞内游离铁的积累，导致芬顿反应介导的 ROS的 产生，并驱动铁死亡。 SLC40A1同样可以在巨噬细胞中通过UPS通路被降解，这说明一个完整的降解通路或许可影响铁死亡的敏感性。 相反，NEDD4样E3泛素蛋白连接酶（NEDD4L）介导的蛋白酶体降解乳转铁蛋白 蛋白可减少 PANC1 细胞中的铁死亡，进一步强调了非自噬降解系统在铁死亡中的影响。
然而，对靶向治疗的抗药性在很大程度上仍然是一个难以逾越的挑战。 NFE2L2是氧化应激信号的主要调节者，在肿瘤进展中具有双重作用：缺乏NFE2L2活性可以促进早期的肿瘤发生，而高基础性的（high constitutive）NFE2L2活性可以引发肿瘤进展和对治疗的抵抗。 在临床前研究中，RAS癌基因突变体（NRAS-V12、KRAS-V12和HRAS-V12）的异位表达降低了RMS13横纹肌肉瘤来源的细胞对铁死亡的敏感性，表明这些突变可能在特定的环境中抑制铁死亡。 RAS家族的癌基因（HRAS、NRAS和KRAS）是所有人类癌症中最常见的突变。 在发现Sotorasib之前，这些蛋白质一直被认为是“不可被用药的”（undruggable）。
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也有一些已在临床使用或具有很强临床转化潜力的几种药物被发现可促进铁死亡的发生（表1；补充材料的表1里也有不少）。 唐林癌症2023 越来越多的临床前证据表明，诱导铁死亡可能是一种有效的治疗策略，可以防止发生对拉帕替尼、厄洛替尼、曲美替尼、达普拉非尼和维莫拉非尼等多种药物的获得性耐药性。 一些耐药肿瘤细胞表现出EMT（间质标志物上调和上皮标志物下调）的迹象，结果是，它们对铁死亡变得敏感。 其他细胞粘附的促进剂，如整合素亚基（integrin subunits）α6和β4，也能在体外防止乳腺癌来源的细胞发生铁死亡。 相比之下，Hippo通路中转录因子（如YAP1和WWTR1 [也称为TAZ]的激活，通常在发育过程中控制细胞数量和器官大小）通过调节铁死亡调节基因（如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGPTL4）的表达促进癌细胞发生铁死亡。 EGLN蛋白不仅是氧和半胱氨酸的铁依赖感受器，也是催化HIF羟化的感受器。
ACSL4催化游离花生四烯酸或肾上腺素酸分别与辅酶A结合形成衍生物AA-CoA或Ada-CoA，然后LPCAT3促进它们的酯化反应生成膜磷脂酰乙醇胺，产生AA-PE或Ada-PE。 值得一提的是，氧化性死亡（oxytosis）是一种由谷氨酸介导的抑制神经细胞system xc−引起的氧化性RCD，其分子机制与铁死亡相似。 6.铁死亡会影响化疗、放疗和免疫治疗的疗效，因此联合使用针对铁死亡信号的药物可以改善这些治疗的效果。 由唐丽丽教授执笔的《中国肿瘤心理治疗指南2016》 是我国第一部心理社会肿瘤学临床实践指南，对肿瘤临床医护人员和心理社会肿瘤学专业人员提供了很好的指导作用。
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虽然高温、缺氧等环境压力可引发铁死亡，但经典的铁死亡诱导剂（如erastin 和 RSL3）可以通过抑制系统 xc−、谷胱甘肽 、谷胱甘肽氧化酶 4（GPX4） 形成的抗氧化轴心起作用。 系统xc-，作为氨基酸运载体，由溶质载体家族 7 成员 11 和溶质载体家族 3 成员 2 组成，将胱氨酸运进细胞。 胱氨酸随后通过还原反应被迅速转化成半胱氨酸并且用作谷胱甘肽GSH的合成。 GPX4需要GSH作为辅因子去减少有毒的PLOOH，使其成为细胞膜中无毒的磷脂酒精PLOH。
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DPP4抑制剂（如vildagliptin、alogliptin和linagliptin）常用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，也可能会限制铁死亡激活剂的抗癌活性。 KRAS突变的肺腺癌细胞对SLC7A11抑制剂诱导的铁死亡表现出敏感性；此外，发生EGFR上游突变的非小细胞肺癌来源的细胞也对铁死亡敏感。 这些临床前的研究结果表明了这样一种观点，即诱导铁死亡可能是一种治疗癌性RAS肿瘤的合适策略。 然而，铁死亡性（ferroptotic）损伤可在肿瘤微环境中触发炎症相关的免疫抑制，从而有利于肿瘤的生长。 导读：最近的研究表明，全身性肿瘤反应性CD8 T细胞可能对PD-1 / PD-L1免疫疗法有反应。
唐林癌症: 健康醫療網新聞
唐玲說，再怎麼害怕不願意接受，也得硬著頭皮，再次面對可能要的開刀切除手術，勇敢寫下「這次的作戰就開始了」並附上一張躺在病床的照片。 消息曝光後，粉絲紛紛湧入關心留言表示，「親愛的加油～順利平安」、「希望你一切平安，健康一定會沒事的」。 而星友況明潔也為其加油打氣，「你已經非常勇敢了，再為自己勇敢一次，相信醫生相信自己，未來的一切一定美好，加油」，對此，唐玲回應，「謝謝小玲姐給予勇氣～繼續往前衝」。
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此外，在异种移植模型中，超小的二氧化硅纳米颗粒可以通过增加细胞内铁的输送和积累来引发铁死亡以抑制肿瘤生长。 青蒿素及其衍生物（统称青蒿素）是从中草药青蒿中提取的抗疟疾药物。 除了在治疗疟疾方面的治疗价值之外，青蒿素在体外和体内都表现出对各种类型的癌细胞有强大的抗癌特性。 索拉非尼是第一个被批准用于治疗不能切除的肝癌、晚期肾癌和分化型甲状腺癌的多酪氨酸激酶抑制剂。 在几项恶性肿瘤的临床试验中，索拉非尼也被作为单一疗法或与常规细胞毒疗法联合应用进行评估（表1）。 索拉非尼可抑制多种细胞内激酶（RAF、野生型和突变型BRAF）和细胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3和PDGFRb）。
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我们的假设是，形成了与未知蛋白质的加合物（adducts），这些加合物导致了膜通透性孔隙的形成，从而介导脂质过氧化的致死效应。 纳米药物的输送是基于工程技术而开展的，利用纳米颗粒来输送和控制药物的释放，从而改善药物的药代动力学特性。 携带化学药品或生物材料的纳米颗粒将为提高现有铁死亡诱导剂的疗效以及开发治疗癌症的新型诱导剂提供可能性。 ATM是DNA修复系统的核心组成部分，DNA修复系统在暴露于有细胞毒性的化疗或放疗后被激活。 ATM介导的SLC7A11下调与放疗引起的癌细胞铁死亡有关，在皮下肿瘤模型中，放疗联合ICIs（抗PD-L1或抗CTLA4抗体）可增强这种抗癌作用。
