在一實施例，根據第一態樣的放射標記材料包含至少兩個放射性同位素的組合以能夠成像及/或治療。 在一實施例，放射性同位素的組合係選自Ga-68及Lu-177；Ga-67及Y-90；Ga-68及Y-90；In-111及Y-90；Tl-201及Y-90；Lu-177及Y-90及Ga-67及Tb-161。 在一實施例，聚合物及/或固定劑被放射標記以能夠成像及/或治療。 在一實施例，成像包括SPECT成像，及/或PET成像。 在一實施例，放射標記為I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18及/或 At-211。 在一實施例，用於成像的聚合物及/或固定劑是以I-123放射標記，且放射性同位素是用於治療的Y-90。
聚合物也可以其他臨床上有用的非金屬同位素放射標記，像是被鹵化，以提供成像及/或治療。 優選地，聚合物可被放射標記以提供SPECT 腎惡性腫瘤 及/或 PET成像。 舉例來說，聚合物可使用同位素如I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18與At-211放射標記。 腎惡性腫瘤 聚合物微球尺寸應適當，以提供在器官的微血管網的有限直徑的積存。 腎惡性腫瘤 微球優選地具有2和200微米之間、在10至50微米之間、高達35微米或在25至35微米之間的中值粒徑。 含有放射性核素微球的範例在美國專利申請號11/192,299內被描述。
腎惡性腫瘤: TW201536331A - 放射標記材料
優選地，合成聚合物是含有陰離子取代基團的陽離子交換樹脂，像是硫酸鹽、磺酸鹽、羧酸鹽以及磷酸鹽，以結合至陽離子放射性金屬同位素。 正子放射斷層掃描(Positron emission tomography，PET)是產生3D圖像並較傳統SPECT成像具有高敏感性的核醫學成像技術。 腎惡性腫瘤 系統偵測被引入身體裡的正子發射放射性核種(追蹤物)間接發射的伽瑪射線對。 身體內的追蹤物濃度的3D成像接著被電腦分析建構，且該3D圖像通常藉由在相同掃描期間，於相同機器內，於病患上執行的CT X-射線掃描的輔助來完成。
因此期望盡可能地具有對輻射的劑量的最大控制，以優先於健康器官地遞送輻射至標靶器官。 鉍離子立即形成鮮奶油狀沉澱物；鐵離子立即形成重藍黑色膠體，以及釔離子起先並無明顯的變化，但3分鐘之內形成灰色混濁膠體。 特別地，聚四氟乙烯、膨體聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚醯胺、聚苯乙烯和鐵氟龍可用作為本發明中的聚合物。 本發明之合適的多酚固定劑包括單寧、單寧酸和茶黃素-3-五倍子酸鹽(theaflavin-3-gallate)。 如用於本申請案中，單數形式「一」、「一」和「該」包括涉及複數，除非本文另有明確說明。 舉例來說，語詞「一放射同位素」也包括複數個放射同位素。
腎惡性腫瘤: TW201536331A - 放射標記材料
這避免使用過多數量的微球以達到成像或治療劑量，其可能反而藉由在血管內產生微球的局部累積或叢聚而降低成像解析度和治療效率。 進一步，減少從微球浸出治療同位素降低了在非標靶器官內不想要的組織損害。 單光子放射斷層掃描成像(Single-photon emission computed tomography，SPECT)為使用伽瑪射線之核醫學斷層成像技術，且其能夠提供真實3D資訊。 由於同位素的伽瑪射線，可能看到放射標記材料已經聚集在病患身體內的哪裡。 舉例來說，樹脂基的”SIR-spheres®” (SIR-spheres®是 Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd的註冊商標)微球攜帶90Y同位素並且使用於SIRT。 90Y是非常適合用於貝他輻射治療，因為腫瘤細胞在1至2mm的輻射線內被殺死。
舉例來說，Ga-67具有3.26天的半衰期，其與治療的同位素Y-90 (2.67 天) 的半衰期具有可比性。 在本發明的第一態樣，提供一種放射性材料，其包含： 聚合物； 放射性同位素；以及 固定劑； 其中固定劑能夠固定放射性同位素在聚合物之上且/或在聚合物內，以及其中固定劑是包含供電子基團的巨分子。 因此本發明的目的在於提供克服上述問題之用於治療癌症的一種放射性標記材料。 特別是，期望發展治療性微球的後續器官分佈可被更準確地預測的一種方法。 進一步，如果治療性微球被施用，理想的是具有用於確定在患者身體中輻射暴露的確切部位的可靠方法，以確定治療的有效性及對未來治療的必要性。
腎惡性腫瘤: TW201536331A - 放射標記材料
固定劑也可以其他臨床上有用的非金屬同位素放射標記，像是被鹵化，以提供成像及/或治療。 優選地，固定劑可被放射標記以提供SPECT 及/或 PET成像。 固定劑可使用同位素如I-123、I-124、I-125、I-131、I-132、F-18與At-211放射標記。 因此，在用於成像和治療的聚合物微球上可獲得足夠的特異活性(每單位質量放射性)，使微球的數量能被最小化。
特別地，本發明之放射性同位素包括那些在週期表第13族的元素(硼族元素)，其包括Ga(見表一和二)、In(見表五)和Tl(見表六)。 以下詳細的描述足夠詳細地傳達本發明之示例性實施例，以使得本領域普通技術人員能夠實踐本發明。 所描述的各種實施例的特徵或限制，並不一定限制本發明的其它實施例或整體上地限制本發明。 因此，以下的詳細描述不限制本發明的範疇，本發明的範疇僅被發明專利申請範圍限定。 將被理解的是，在本文中用語「之間」的使用，當指稱數值的範圍時，其包括在該範圍的每個端點的數值。 舉例來說，微球具有在2至200微米之間的中值粒徑，是包括具有2微米的中值粒徑的微球和具有200微米的中值粒徑的微球。
腎惡性腫瘤: TW201536331A - 放射標記材料
以下表3顯示以醫學上重要的Y-90同位素之微球的放射標記，其使用放射化學分級Y-90氯化物溶液(Perkin-Elmer公司)作為同位素源。 Y-90被固定在聚苯乙烯磺酸鹽微球上(50 mg; Sirtex)，在如實施例2內所述，其使用單寧酸(西格瑪-奧格里奇)作為固定物。 表3顯示在如實施例2內所提到的步驟裡被固定在微球上的初始同位素負載的百分比。 也顯示在微球製備上浸出測試的結果，其步驟6之後執行7天。 在本測試中，高壓滅菌的微球被旋轉沈澱，重新懸浮於0.15M氯化鈉中，且離心和上清液內活性的測量之前於室溫下培養30分鐘。 腎惡性腫瘤 如前述申請專利範圍任一項所述之放射標記材料，其包含至少兩個該放射性同位素的組合以能夠成像及/或治療。
表4顯示在整個程序的每個步驟中被固定的微球上的初始同位素負載的百分比。 本發明可進一步包括至少一個非放射性、非毒性載體金屬的用途。 這些載體金屬有助於大幅減少從聚合物的放射性同位素浸出。 舉例來說，載體金屬可選自Bi、Fe、 Ga、及 Y (參見，例如，第1圖)，例如，載體金屬可為Bi、或可為Fe、或可為Ga、或可為Y。 優選的範例是非放射性鎵(Ga-69與Ga-71的自然混合物)，其可被使用於與Ga-67放射同位素組合，或於與其他放射同位素，像是Lu-177、Y-90、In-111或 Tl-201組合。
腎惡性腫瘤: TW201536331A - 放射標記材料
在本測試中，高壓滅菌的微球旋轉沈澱，重新懸浮於0.15M氯化鈉中，且在離心和上清液內活性的測量之前於室溫下培養30分鐘。 腎惡性腫瘤 選擇性體內放射治療(Selective Internal Radiation Therapy，SIRT)包含透過導管將聚合物微球給藥進入供應至標靶器官的血液供應中，因而針對性地提供直接對腫瘤體內放射治療。 這提供了優點在於輻射是優選地以緩慢且連續的方式遞送至標靶器官。
正子放射同位素也能被使用於和CT結合以提供標記的醫療裝置的解剖學分佈的3D成像。 在本發明的第三態樣，提供固定劑的使用以固定放射性同位素於聚合物上或聚合物內，其中固定劑、放射性同位素以及聚合物是根據本發明之第一態樣。 在一實施例，供電子基團包括O、N、S和P的至少一個。
腎惡性腫瘤: TW201536331A - 放射標記材料
正子放射斷層掃描是較近期的核醫學影像方法，其提供較SPECT優異的成像解析度且也逐漸變得較普遍使用。 本發明的放射標記材料可包含放射性金屬同位素(舉例來說， 用於治療的用途的Y-90)與放射標記固定劑(舉例來說，用於成像的用途之以I-123碘化的單寧酸)的組合。 特別是，固定劑能夠結合最適的成像同位素(像是用於SPECT及/或PET)和最適的治療同位素(像是軟或硬貝他源)於一材料內。 優選地，固定劑能夠結合至少兩個具有可比性的半衰期的同位素。 這是有優勢的，因為放射標記材料的成像特質和治療特質兩者皆從而隨著運輸和配送到使用點所需的時間期間而相似地保存。
- 在洗滌根據實施例2中之步驟1之聚苯乙烯磺酸鹽微球(50 mg；Sirtex)之後，微球在步驟2添加 Ga-67溶液(3.5 mL)之前被1.0 M HCl (1.0 mL)酸化。
- 為了解決差成像的問題，「模擬 」微粒可被施加至治病患以作為在任何治療的微球被施用之前的調查程序。
- 如用於本申請案中，單數形式「一」、「一」和「該」包括涉及複數，除非本文另有明確說明。
- 本發明也提供固定劑以固定放射性同位素於聚合物上或聚合物內的用途，其中固定劑、放射性同位素和聚合物如上所述。
- 放射性同位素的組合可選自Ga-68與Lu-177；Ga-67與Y-90； Ga-68與Y-90；In-111與Y-90；Tl-201與Y-90；Lu-177與Y-90以及Ga-67與Tb-161。
制動輻射成像(其係使用當在貝他衰變的期間產生的顆粒被在組織內其他帶電顆粒偏轉的時候，藉由減速度和後續的動力學損耗產生的光子)並不是非常精確，因為其成像非同位素實際位置的真正表示，並提供差的解析度圖像。 因此，輻射是否已經成功地傳遞到標靶器官和到甚麼程度是難以確認的。 如申請專利範圍第9項至第11項之任一項所述之放射標記材料，其中該顆粒微球具有25至35微米的中值粒徑。 如前述申請專利範圍任一項所述之放射標記材料，其中該固定劑是選自單寧、單寧酸、以及茶黃素-3-五倍子酸鹽。 特別是，聚合物可以碘的同位素碘化，其提供放射治療(I-131及I-132；I-131可被使用於貝他治療)及/或SPECT成像(I-123與I-131)。 優選地，合成聚合物是微球、種子、支架、導管、導線、或晶片的形式。
腎惡性腫瘤: TW201536331A - 放射標記材料
本發明的放射標記材料可包含放射性金屬同位素(舉例來說，用於治療用途的Y-90)與放射標記聚合物及/或固定劑(舉例來說，用於成像用途的以I-123碘化的單寧酸)的組合。 舉例來說，本發明的固定劑是能夠將重要和臨床有用的鎵同位素，Ga-67 (用於SPECT成像)以及 Ga-68 (用於PET成像)與聚合物結合。 因此，輻射的位置能使用SPECT或使用從光子發射做成的閃爍成像來確認，其使用伽瑪攝影以偵測來自放射性同位素的輻射。
本發明的固定劑能夠固定一或多個放射性元素於聚合物上，其各產生不同程度和類型(像是伽瑪和貝他輻射) 的輻射且具有不同的半衰期。 腎惡性腫瘤2023 因此，本發明的放射標記材料可包括放射性同位素以能夠成像(像是藉由SPECT或PET)及/或使放射性同位素能夠治療。 因此，相同的聚合物顆粒可被用於調查成像程序(即，如同「模擬」顆粒)和治療程序。 以此方式，模擬顆粒能準確地預測治療顆粒的器官分佈以提供認為適合治療顆粒的病患的數量的準確估計。 本發明係關於放射標記材料，其包含聚合物、放射性同位素、及固定劑，其中固定劑是能夠固定放射性同位素於聚合物之上或聚合物內，且其中固定劑是含有供電子基團的巨分子。 本發明也關於製作放射標記材料的程序、製備治療癌症及/或輻射成像的藥劑的放射標記材料的用途、以及放射標記材料在癌症的治療中的用途。
