T淋巴细胞的激活需要两个信号：MHC-多肽信号和共刺激分子信号。 癌症免疫治疗2023 共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，和避免T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）通路和程序性死亡分子1（PD1）/程序性死亡分子1配体（PD-L1）通路。 这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。
这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用，例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素还有胸腺肽都属于这一类物质——通过制药的工艺纯化制造出成品给肿瘤患者使用。 但是这些细胞因子类药物半衰期都非常短，所以到目前为止这些药物并没有形成治疗肿瘤的主力军。 T淋巴细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞之间的相互作用可激活免疫检查点，肿瘤利用免疫检查点通路进行免疫逃避。 在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。
癌症免疫治疗: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
然而，应谨慎选择靶向治疗，以避免影响TILs增殖和存活所需的内在代谢和激活途径。 此外，慢性病毒感染模型（如乙型肝炎病毒或淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒）表明，B7-H1的长期表达与T细胞功能障碍有关，当B7-H1/PD-1途径被阻断，T细胞功能障碍能够被修复（Barber等，2006）。 这个发现也在人类慢性病毒感染中进行了研究（Gardiner等，2013，Gay等，2017）。 尽管有充分的证据表明慢性病毒感染也利用B7-H1/PD-1途径来抑制抗病毒免疫，但从这些研究中汲取的教训并不总是适用于理解B7-H1/PD-1介导的肿瘤逃逸机制。 与病毒感染期间经常出现的外周器官和淋巴器官的系统性免疫抑制相反，肿瘤逃逸机制经常发生在肿瘤部位，而外周器官以及淋巴器官的免疫反应相对正常。
- 抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。
- 而癌症患者则是大量癌细胞，人体这些免疫细胞输出不够，没有办法抗衡。
- 对癌细胞进行检测通常可以判断单克隆抗体治疗是否有助于治疗您所患的特定癌症。
- 研究发现，携带EGFR/MDM2/MDM4突变的癌症患者更有可能患上HPD。
- 尽管如此，如上所述，CTLA-4和PD-1并不仅仅在T细胞上表达，它们的活性可能会影响其它免疫细胞的组分 。
- 虽然这些研究均强调了肿瘤信号通路相关突变与ICB耐药有关，但需注意，肿瘤细胞的信号通路极其复杂，存在重叠和相反的通路。
- 回看中国，与美国和全球不同，肺癌仍然排在我国恶性肿瘤发病率的首位。
首先，与化疗类似，辐射可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递。 在ICD过程中，膜联蛋白A1增加抗原提呈细胞与垂死癌细胞的相互作用，而HSP70、HSP90、HMGB1和其他分子促进T细胞的摄取和癌抗原提呈。 第三，辐射降低了细胞表面的CD47表达，增强了癌细胞的摄取和抗原呈递。 第四，电离辐射产生的活性氧（ROS）可以修饰蛋白质和DNA等大分子，并增加抗原性。
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除了CAR-T，目前CAR-NK也是研究热点，多项CAR-NK细胞临床试验正在进行中。 此外，辐射可以改变TME，并诱导免疫抑制环境，几项研究表明，辐射诱导MDSCs和Treg的浸润和聚集，减少CD8+T细胞的浸润，通过多种途径促进免疫抑制性TME。 此外，辐射免疫抑制效应的其他机制包括肿瘤血管、缺氧、基质、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、细胞因子等的失调。 在联合免疫治疗方面，对Lewis肺癌模型的临床前研究表明，IDO抑制剂联合放射治疗可以减少PD-L1和Treg的表达，促进TME中树突状细胞的成熟。 铁死亡是由含有PUFA的脂质的氧化、细胞内铁的积累和抗氧化防御的丧失所驱动的。 特别是，TNBC表现出铁死亡相关基因的独特表达模式，使其特别容易受到铁死亡诱导物的影响。
尽管如此，目前已有的临床证据足以证明生物标记物在疗效预测方面的潜力，在治疗前进行相关生物标记物的检测，有助于更好的实现精准治疗从而选择最为适合的治疗方案。 目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。 早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。 多靶细胞毒性 T 淋巴细胞（MTCA）-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。 在保证非主要组织相容性复合体（MHC）限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8＋特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70％。 手术、传统化疗、放射治疗等传统治疗方法在癌症治疗中一直起着主导作用，然而这些疗法的效果较为局限，尤其是晚期患者很难从这些治疗中长期获益，也无法从根本上解决或改变其生存质量。
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在黑色素瘤等其它癌症类型中也观察到了这一点 （Mitra et al., 2020; Reuben et al., 2017）。 雌激素和雄激素影响性别相关和非性别相关的生理功能，包括全身免疫和抗肿瘤免疫反应（Ozdemir and Dotto., 2019）。 男性虽总体上对恶性肿瘤的易感性更高，但对ICB的应答更好，这可能归因于上调的PD-L1表达 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 在乳腺癌的临床试验中，抗雌激素疗法正与ICB结合，而在前列腺癌治疗中，抗雄激素疗法也正与ICB联合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。
研究发现，循环血中较高的IDO活性表明肺癌患者对PD-1抑制剂免疫治疗具有抵抗力，这表明在IDO较高的患者中，PD-1抑制剂免疫治疗与IDO抑制剂联合应用具有潜在的益处。 因此，IDO活性的标记物可作为非小细胞肺癌患者治疗结果的预测因子。 癌症免疫治疗2023 此外，实验结果表明，过表达的IDO肿瘤对CTLA-4治疗具有耐药性，但对CTLA-4/吲哚莫德(IDO抑制剂)联合治疗没有耐药性。 B7-H1/PD-1途径与其他免疫抑制途径的主要差异在于：B7-H1/PD-1在正常生理条件下的非淋巴组织中活性最低。 癌症免疫治疗 癌症免疫治疗2023 因为PD-1广泛存在于效应记忆T细胞上（外周血和肿瘤和非肿瘤淋巴器官中的）（Gros等，2014），所以抗PD治疗的肿瘤微环境特异性效果来自于肿瘤微环境选择性表达B7-H1。
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手术癌细胞切除手术：切除手术这种治疗方式比较适合于癌症早期，并且癌细胞每天出现转移的局面，选择手术切除，是最佳的治疗方法。 不可否认的是，癌症是人体健康的一大挑战，同时也是医学上是一长难打的硬仗。 从刚刚开始是无从下手的局势慢慢转化为手术切除、化疗、放疗、靶向治疗以及现在的免疫治疗法。 TME在肿瘤中心或侵袭边缘的免疫细胞数量以及与血管生成和血管生成相关的细胞因子、趋化因子和生长因子的表达方面显示出重要的变化。
这有助于在治疗开始阶段使患者更积极地参与其治疗，并且可以促进患者与医生之间的相互作用。 然而，在免疫检查点疗法取得首个成功之后，直到今天，情况发生了逆转，免疫疗法再次引领了这一领域，免疫学家重新获得了对癌症研究的重大影响。 5）在TIL体外扩增或CAR-T细胞生产时调节T细胞的代谢程序，是提高过继T细胞免疫疗法疗效的一个有希望的策略。 总结来说，不断揭露的证据表明，免疫代谢是决定CAR-T细胞疗法和其它ACT免疫疗法治疗结果的关键因素。
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细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。 这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et al., 2019）。 IrAEs包括70多种不同的病理，影响几乎所有器官系统，包括神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、肺系统、心血管系统及皮肤系统（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 尽管患者的病理严重程度不一致，但免疫相关的不良反应可能很严重，甚至在某些情况下是致命的（Wang et al., 2018a）。 IrAEs非常常见，在超过90%的患者中会出现低级别的不良反应，产生严重不良反应（3-5级）的患者比例在20%-60%之间（Pauken et al., 2019; Postow et al., 2018）。 所有治疗irAEs成功的案例均依赖于对病理学的早期认知及多学科专家团队共同探讨的积极有效的治疗方案（Haanen et al., 2018; Puzanov et al., 2017; Thompson, 2018）。
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癌症免疫治疗: 健康要闻
在TNBC同基因小鼠模型中，抑制TYR03可促进铁死亡并使肿瘤对抗PD－1疗法敏感。 该研究揭示了通过使用TYR03抑制剂解除铁死亡是克服免疫治疗耐药性的有效策略。 与B7-H1/PD-1途径类似，许多其他辅助肿瘤进展的免疫抑制机制发生在局部肿瘤微环境中。 研究这些机制的一个主要困难是：如何评估肿瘤微环境下的免疫应答的能力，这可能需要连续的肿瘤组织采集和分析。 增强免疫疗法可以通过血液分析更容易地监测其全身作用但是这里却不行。
国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 目前，基于T细胞的免疫疗法有CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法、CTL疗法等已问世。 接下来，无癌家园小编就对目前生物医药兴业中的这几大热门细胞免疫疗法进行大致介绍，着重盘点胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等难治性实体瘤的最新临床研究进展。 然而癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会伪装自己，让T细胞无法识别出它们，通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击。 癌症免疫治疗2023 因此如何唤醒体内的T细胞、提高T细胞的活性、挖掘新型T细胞来对抗癌症成为国内外医学研究者们研发的方向。
癌症免疫治疗: 癌症免疫治療
一种敲除了免疫抑制分子CTLA4的基因工程小鼠，其寿命不超过3周，这是因为免疫反应需要“油门”，也需要“刹车”。 以乙肝患者为例，慢性乙肝患者由于其肝脏中持续存在HBV病毒，因此免疫反应也在持续发生，这促进了肝脏免疫微环境的失衡，可导致癌变，因此HBV感染也是肝癌发生的主要诱因之一。 靶向个性化抗原的优势在于可以实现较高的特异性，并且能够与检查点阻断治疗相结合，对有治疗响应的患者增加其体内T细胞的反应性。 通过从肿瘤和生殖系组织中提取DNA和RNA的变种，用于外显子组和RNA测序以及HLA分型。 选择存在于肿瘤中但不存在于种系中、具有低“错误发现率”并导致非同义蛋白质变化的体细胞突变。
例如：有一種稱為殺手 T 細胞（Cytotoxic T cell）的免疫細胞，會辨識癌細胞或被病毒感染的細胞，再將含融解酶的顆粒注射到癌細胞，沒多久癌細胞表面出現破洞、逐漸凋亡。 他們破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。 「這個實驗證實，接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞，只是被免疫系統控制住了。」陶秘華解釋。 現代人壽命持續延長，根據內政部統計，國民平均壽命目前已達創新高的 80.4 癌症免疫治疗 癌症免疫治疗 歲（男性 77.3 歲，女性 83.7 歲），意味著人體細胞有更長時間接觸前述致癌因素，癌細胞出現機率更勝以往。
癌症免疫治疗: 肿瘤免疫的联合治疗之路
肿瘤细胞通常会改变其能量代谢并增加葡萄糖摄取，以支持其快速分裂和扩散。 这限制了免疫细胞对葡萄糖的利用，从而抑制了身体的抗癌免疫反应。 癌症免疫治疗 目前主流的免疫治療旨在活化體內的免疫細胞，主要治療方法有三種，前兩種目前有比較多的實證研究證實效果。 相較於手術、放化療透過外力來殺害癌細胞，免疫治療的概念就是利用自體免疫功能來攻擊並殺死癌細胞，人體細胞本有正常生命週期，逐步老化死亡，免疫系統也會協助清除體內老化的細胞。 由於癌細胞會透過特殊的機制躲避免疫細胞的攻擊，免疫治療的原理就是透過藥物阻斷癌細胞的躲避機制，或者想辦法增加免疫細胞的數量與活性，重新刺激活化體內的免疫系統，發揮清除或毒殺癌細胞功效。
癌症免疫治疗: 健康信息
在有效的PD-1抑制剂治疗后，肿瘤特异性T细胞前体的增加有三个可能原因：1.耗竭CD8+T细胞的逆转；2.肿瘤免疫微环境中原有前体细胞的扩张；3.来自TIME外部的免疫系统（STIE）如外周血中的T细胞。 实体瘤是一种高度复杂的组织，它包含高度异质性的癌细胞和由免疫细胞、基质细胞、血管/淋巴管、神经末梢和细胞外基质组成的肿瘤微环境，其中包含各种信号分子，作为免疫调节微环境不断重塑局部免疫。 肿瘤免疫微环境是由免疫系统的不同细胞组组成的免疫系统及其在TME生态位中的相互作用，已被认为在癌症发生、癌症进展和治疗反应过程中发挥关键作用。 TIME可分为浸润性排斥(“冷肿瘤”)和浸润性炎症(“热肿瘤”)，“热肿瘤”表面有更多特异的分子标志物，可以被T细胞识别和攻击，从而触发抗肿瘤免疫反应。 最近的一项研究表明，抗PD－L1治疗的耐药性可通过与TYR03受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂的联合来克服，该抑制剂可促进铁死亡。 机制上，TYR03信号通路上调关键的铁死亡基因如SLC3A2的表达，从而抑制肿瘤性铁死亡。
