可藉由(例如)量測固體分散體之玻璃態轉變溫度、量測非晶形材料之弛豫率、或藉由量測該化合物之溶解性或生物利用度來量測穩定狀態。 該量通常為約99%或更少，且較佳為約80%或更少，例如，約75%或更少、約70%或更少、約65%或更少、約60%或更少、或約55%或更少。 腎上腺皮質類固醇 在一個實施例中，該(等)聚合物之量係佔分散體總重量之高達約30%(且甚至更具體而言，係介於約28%與32%之間，例如約29%)。
表面活性劑(例如，SLS或維他命E TPGS)之量可佔固體分散體總重量之介於約0.1%至20%之間。 較佳地，該量係自約1%至約20%、約1至約15%、約1至約10%，更佳為自約1至約5%，例如，約1%、約2%、約3%、約4%、或約5%。 溶劑之去除可能需要後續乾燥步驟，例如，塔盤乾燥、流化床乾燥(例如，自約室溫至約100℃，如約60℃)、真空乾燥、微波乾燥、旋轉鼓式乾燥或雙錐形真空乾燥(例如，自約室溫至約100℃，如約60℃或更低)。 所得分散體可(例如)具有約0.25至約0.50(例如，約0.35至約0.45，如約0.37或約0.41)之體積密度。 所得分散體可(例如)具有約35至約55(例如，約40至約50，如約43或約47)之d50。
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儘管本揭示內容之實施例係指非揮發性溶劑與噴霧乾燥之使用，但應理解流化噴霧乾燥過程亦適用且可用於本文所述實施例。 例如：在噴霧乾燥器中，進料係自安裝於乾燥室頂部之霧化噴嘴噴入乾燥空氣中並向下到達噴霧室底部。 位於該室底部之流化床中濕粉末的劇烈流化，加上細粉自旋風分離器附件再循環造成負載有粉末之蒙氣中產生噴霧乾燥。 由於所得粉末效果可克服粉末黏滯問題，因此可在乾燥室中處理具有較高水份含量之顆粒。 可在較低粉末及排氣溫度下完成乾燥，進而在以較高熱效率獲得產物的同時改良產物品質。
最好先問隊醫,並試著和當地國家運動禁藥管制機構聯繫,或與自己國家運動禁藥管制機構聯繫,也可帶著禁用清單到藥局,詢問是否含有清單所列的禁用物質。 麻醉性止痛劑 buprenorphine、diamorphine 、 fentanyl、methadone、morphine、 oxycodone、 pentazocine、 pethidine. 大麻鹼素類 禁止使用大麻鹼素(例如：印度大麻、大麻葉)。 腎上腺皮質類固醇 禁止以口服、經直腸、靜脈注射或肌肉注射方式使用腎上腺皮質類固醇。 可以與用於測試溶劑之所述方式類似的方式測試適用於本揭示內容之候選表面活性劑(或其他組份)及候選數量。
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在其中VX－950正在經噴霧乾燥或經受流化噴霧乾燥之實施例中，較佳溶劑包括二氯甲烷、丙酮及冰醋酸之混合物。 噴霧乾燥通常採用自約0.5%至約30%，較佳至少約10%之固體材料(即，藥物加賦形劑)負載。 在某些實施例中，小於10%之負載可導致輕質或多孔分散體或低體積密度及不可接受之長運行時間。
- 接下來，可將投藥劑量或頻率、或二者減少至(例如)原投藥劑量或頻率之約1/2或1/4或更少，視病狀而變，直至維持病況好轉之水平，當該等病狀已減輕至期望水平時，應停止治療。
- 4.相對於該化合物於不存在聚合物時之溶解性或相對於與參考聚合物組合之該化合物的溶解性，該聚合物或組合中之若干聚合物當與該化合物組合(例如，在固體分散體中)時可提高該化合物在水性及生理相當介質中之溶解性。
- 舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮、及自約0.1%至約15%之冰醋酸(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約3%至約12%之冰醋酸)。
- VX－950之流化噴霧乾燥的詳細說明提供於在2006年12月22日提出申請且標題為「流化噴霧乾燥」的臨時申請案中，其代理檔案號係19079－016P01。
- SLS(例如，Sigma或Fischer藥廠)及維他命E TPGS為較佳。
- 藉由最佳化作業條件，可獲得具有有利於下游加工(例如，直接壓縮)之性質的分散體。
- 從業人員應理解，溶劑之選擇至少一定程度上取決於溶劑中組份(例如，藥物或其他治療劑)之溶解性及/或該組份(例如，官能團)與特定溶劑之反應性。
在某些實施例中，數種聚合物可包括一種或一種以上纖維素聚合物。 腎上腺皮質類固醇 舉例而言，噴霧乾燥分散體可包括兩種纖維素聚合物，例如，HPMC及HPMCAS。 腎上腺皮質類固醇 在某些實施例中，該固體分散體包含HPMC及HPMCAS之混合物。 分散體中所用各聚合物之量可有所不同，且各聚合物彼此間之比例亦會不同。
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通常，本揭示內容之醫藥組合物可以自約1至約5次/天，較佳自約1至約3次/天，或者以連續輸注方式投與。 在某些實施例中，利用受控釋放調配物投與固體(例如，噴霧乾燥)分散體或含有其之醫藥組合物。 在某些實施例中，此可能有助於提供相對穩定的固體(例如，噴霧乾燥)分散體血液水平。 可使用本文所述形成含有非晶形化合物之組合物的FSD方法測試候選聚合物(或其他組份)之適宜性。
舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約0.1%至約15%之冰醋酸(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約3%至約12%之冰醋酸)。 、二甲基甲醯胺及水所組成之群之非揮發性溶劑之溶劑系統的混合物；及b)對該混合物實施噴霧乾燥以形成VX-950之固體分散體。 、二甲基甲醯胺及水所組成之群之非揮發性溶劑，以形成該藥物與溶劑之混合物；並對該混合物實施噴霧乾燥以獲得非晶形藥物產物，其中該藥物包括VX-950。 劑量 使用自約0.01至約100毫克/公斤體重每天，較佳自約10至約100毫克/公斤體重每天之劑量水平的固體(例如，噴霧乾燥)分散體來預防及治療正在接受治療之受試者的病況。 在某些實施例中，包括自約0.4至約10克/天/人，例如自約1至約4克/天/人，較佳為自約2至約3.5克/天/人的劑量水平(基於約70公斤之平均個體大小計算得)。
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但若運動員可以證明在其檢體中的禁用物質、其代謝物或顯示物濃度及/或相關比例是由於病理或生理狀況造成的話，則其檢體不應被視為含有禁用物質。 不論檢測出的禁用物質濃度高低，只要是根據可靠的分析方法，證實禁用物質之來源為外生性，檢驗室都將會通報這項違規的結果。 檢驗室發現尿液T/E (Testosterone/Epitestosterone) ≧4：1，則必須進行進一步調查，以確定此比例是由於生理抑或病理狀況造成的。 如果缺乏先前的檢驗結果，此運動員則必須在三個月內，接受至少三次未預告的檢查。 若運動員無法配合此調查，則視為運動員檢體中含有禁用物質。 關鍵過程控制及參數關鍵過程控制及參數為噴霧乾燥及雙錐形乾燥過程二者所需。
舉例而言，分散體可包括自約0重量%至約100重量%之第一聚合物(例如，HPMC)及自約0重量%至約100重量%之第二聚合物(例如，HPMCAS)(其中兩種聚合物之重量百分比係分散體中所存在聚合物總量之總計100%)。 舉例而言，在含有聚合物之VX－950固體分散體中，以所添加聚合物之總量計，第一聚合物係以約33%之量存在且第二聚合物係以約67%之量存在。 在另一實例中，以所添加聚合物之總量計，該第一聚合物係以約55.5%之量存在且該第二聚合物係以約44.5%之量存在。 在另一實例中，以所添加聚合物之總量計，該第一聚合物係以約63%之量存在且該第二聚合物係以約37%之量存在。 在另一實例中，以所添加聚合物之總量計，該第一聚合物係以約50%之量存在且該第二聚合物係以約50%之量存在。 腎上腺皮質類固醇2023 在另一實例中，以所添加聚合物之總量計，該第一聚合物係以約100%之量存在且該第二聚合物係以約0%之量存在。
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HPMC可以多種類別自Shin－Etsu購得，包括SM、60SH、65SH、90SH。 此等類別各自之不同係黏度級別及甲氧基和羥丙基含量。 另外，該聚合物(或數種聚合物、或數種聚合物中之一種或多種聚合物)之吸水性應盡可能的低。 出於在此應用中對比之目的，將聚合物、若干聚合物之組合、或組合物之吸水性表徵為約60%相對濕度。 腎上腺皮質類固醇2023 在某些較佳實施例中，該(等)聚合物具有小於約10%之吸水率，例如，小於約9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、或小於約2%之吸水率。
倘若實施噴霧乾燥後處理，則可最佳化下列：乾燥過程之選擇、乾燥過程之時長、乾燥器旋轉速度、乾燥溫度、乾燥壓力、及/或乾燥時間。 在某些實施例中，該等溶劑系統包括冰醋酸與諸如丙酮及/或二氯甲烷等至少一種揮發性溶劑(例如，二氯甲烷及丙酮之混合物)的組合。 因此，在某些實施例中，當製備含有相關化合物之進料溶液時，不會與該化合物反應之聚合物為較佳。
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在較高溫度下，VX－950可能發生結晶或化學降解。 由於VX－950之反應性，包含VX－950之實施例中較佳聚合物不包括聚乙二醇(例如，PEG 8000)(即，不包括具有游離羥基部分之聚合物)。 在某些實施例中，非揮發性溶劑係存於溶劑混合物中之組份。 舉例而言，非揮發性溶劑係作為以自約1重量%至約20重量%(例如，自約1%至約5%、自約3%至約15%、自約4%至約12%、或自約5%至約10%)存於溶劑中之組份存在。 在另一實施例中，非揮發性溶劑(例如，水)係以介於約0%與約5%之間(例如，約1%)之量存在。
聚結程度及由此形成的粒度分佈可因改變作業條件及將細粉再次納入乾燥室中之位置而受到影響。 藉由最佳化作業條件，可獲得具有有利於下游加工(例如，直接壓縮)之性質的分散體。 在某些較佳實施例中，該溶劑包括二氯甲烷及丙酮之混合物。 在某些實施例中，水係作為以自約0.1重量%至約20重量%(例如，自約3%至約15%、自約4%至約12%、或自約1%至約10%)存於溶劑中之組份存在。
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噴霧乾燥通常涉及將液體原料霧化成微滴噴霧並使該等微滴與熱空氣或氣體在乾燥室中接觸。 腎上腺皮質類固醇 此等噴霧通常藉由旋轉(滾輪式)或噴嘴霧化器來產生。 在受控溫度及氣流條件下自該等微滴蒸發濕份並形式乾燥顆粒。 然而，應瞭解，可在不違背本揭示內容之精神及範圍下，作出各種修改。 當患者病況好轉時，若需要，可投與維持劑量的本揭示內容之化合物、組合物或組合。
舉例而言，聚合物可與相關化合物(例如，藥物)一起存於進料溶液(例如，將藉由FSD加以乾燥者)中。 不受限於理論，與不存在聚合物時產生的結晶量或結晶率相比，聚合物之存在可能有助於阻止、減少、或減緩相關化合物(例如，藥物)之結晶量或結晶率。 舉例而言，與不存在聚合物時之結晶量相比，當使用聚合物時，結晶量可減少至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。 舉例而言，一種聚合物或數種聚合物可防止藥物在水性介質(例如，胃液及/或腸液)中結晶。
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其非常適用於自諸如溶液、乳液及可抽送懸浮液等液體原料連續製備呈粉末、粒子或結塊形式之乾燥固體。 因此，噴霧乾燥係理想的製程，其中最終產物必須符合關於粒度分佈、殘留濕份含量、體積密度及顆粒形狀的精確品質標準。 利用壓力噴嘴系統(Spraying Systems Maximum Free Passage SK－MFP Series類、孔徑48－54、中心尺寸21)。 當本揭示內容之組合物或方法涉及該固體(例如，噴霧乾燥)分散體及一種或多種額外治療劑或預防劑之組合時，該固體(例如，噴霧乾燥)分散體及額外藥劑二者應以介於約10至100%間之劑量水平且較佳以介於約10%至80%間之劑量(通常在單方療法方案中投與)存在。
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舉例而言，溶劑系統包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約0.1%至約15%之水(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮及自約1%至約5%之水)。 設備使用配備有機械攪拌器及溫控電路之8000－L工業規模反應器來混合初始溶液。 以標準的順流噴霧乾燥模式使用工業規模噴霧乾燥器(Niro Pharmaceutical Spray 腎上腺皮質類固醇2023 Dryer 腎上腺皮質類固醇 FSD12.5CC)。
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在某些情況中，溶劑可與正在經噴霧乾燥之材料(例如，相關化合物，如藥物或治療劑)反應。 因此，在某些實施例中，在製備含有相關化合物之進料溶液時，不與該化合物反應之溶劑為較佳。 腎上腺皮質類固醇 例如，醇類可與相關化合物(例如，藥物，如難溶性藥物，如VX－950)反應形成縮酮。 因此，在製備含有相關化合物(例如，藥物，如難溶性藥物，如VX－950)之進料溶液時，不與該化合物反應之溶劑為較佳。
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在某些較佳實施例中，該化合物(即，VX－950)係以佔分散體至少約50%(例如，至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%或甚至更大)之量存在。 在某些較佳實施例中，該藥物係以介於約55%與約70%之間(例如，約55%、約60%、約65%、或約70%)之量存在。 如上文所述，聚合物之總量係以至少約15%，且較佳為至少約20%，例如，至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、或至少約45%之量存在。
活性成份之量亦應視所述特定化合物及組合物中額外抗病毒劑之存在或不在及性質而定。 按照較佳實施例，將本發明之組合物調配成供投與哺乳動物(較佳為人類)之藥物。 儘管較佳將本文所提供各片劑形式調配成口服製劑，但可獲得其他調配物。 舉例而言，可將按照本文所述製備之固體分散體直接壓成一劑型。 在某些實施例中，在壓縮之前，將該分散體與一或多種賦形劑摻合在一起。
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所得藥物產物可(例如)具有約35至約55(例如，約40至約50，如，約43或約47)之d50。 3.該聚合物或組合中若干聚合物在適用於噴霧乾燥製程之溶劑中應具有類似於該化合物溶解性或較之更大的溶解性。 在較佳實施例中，該聚合物或若干聚合物可溶於一種或多種相同的溶劑或溶劑系統中，如該化合物一般。 較佳情形為該聚合物或若干聚合物可溶於至少一種不含羥基之溶劑中，例如二氯甲烷、丙酮、或其組合。 一種聚合物或數種聚合物與相關化合物一起可用作非晶形固體分散體系統之一部分。
在另一態樣中，本揭示內容提供一種用於製備VX－950之固體分散體的方法，其包括：a)形成或提供VX－950、至少一種纖維素聚合物及溶劑之混合物，其中該溶劑包括水；並b)對該混合物實施噴霧乾燥以形成包含VX－950之固體分散體。 、二甲基甲醯胺及水所組成之群之非揮發性溶劑之若干溶劑之組合中之混合物，以形成含該VX-950、一或多種聚合物及溶劑之混合物；及對該混合物實施噴霧乾燥以獲得固體分散體。 舉例而言，增加溶劑中高沸點(或非揮發性)溶劑組份之量可增加固化及/或乾燥所得噴霧乾燥顆粒所需時間長度。 腎上腺皮質類固醇 因此，在其中需要具有較大及/或較緻密顆粒之情形中，需要增加量之高沸點(或非揮發性)溶劑。 亦可視分散顆粒及/或藥物性質所需性質而改變高沸點或非揮發性溶劑之特性。
適宜揮發性溶劑之實例包括彼等單獨或與另一共溶劑之組合可溶解或懸浮該藥物者。 在某些較佳實施例中，該溶劑或溶劑組合可完全溶解該藥物。 經皮吸收製劑前驅物 本發明係關於一種用於獲得例如以較高水準同時實現藥物之保存穩定性及藥物之皮膚滲透性之經皮吸收製劑之經皮吸收製劑前驅體。 如請求項20之方法，其中該水溶性或部分水溶性聚合物 係纖維素衍生物；乙基纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙二醇；聚乙烯醇；丙烯酸酯；或環糊精或其共聚物和衍生物。 可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成份之數量應端視所治療受試者及特定投與方式而變化。 典型的製劑將包含自約5%至約95%之活性化合物(w/w)。
該表面活性劑亦可為脂質或脂肪酸，例如二棕櫚醯磷酸膽鹼或類似脂質類(DAPC、DSPC、DPPG等)。 此等脂質可自(例如)Genzyme或Avanti Polar Lipids藥廠，以合成方式獲得。 SLS(例如，Sigma或Fischer藥廠)及維他命E TPGS為較佳。 在最佳實施例中，該分散體包括約49.5%之VX－950、約49.5%之HPMCAS、及約1%之SLS。 本文所用「難溶性藥物」意指基本上完全不溶於水或極少量溶於水之藥物。 該術語可應用於具有大於100毫升之劑量(毫克)與水溶性(毫克/毫升)比例的任一有益治療劑，其中該藥物溶解性係中性(例如，游離鹼或游離酸)形式在不含緩衝劑水中之溶解性。
在某些較佳實施例中，溶劑混合物係揮發性溶劑或諸如二氯甲烷及丙酮等若干溶劑之組合與諸如水或冰醋酸等非揮發性溶劑的組合。 腎上腺皮質類固醇 舉例而言，溶劑混合物包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約1%至約15%之冰醋酸(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮、及自約3%至約12%之冰醋酸)。 作為另一實例，溶劑混合物包括自約40%至約80%之二氯甲烷、自約20%至約35%之丙酮及自約1%至約15%之水(例如，自約50%至約70%之二氯甲烷、自約25%至約30%之丙酮及自約1%至約5%之水)。 二氯甲烷：丙酮：非揮發性溶劑(例如，水)之示例性重量百分比係75：24：1。
