本文亦提供式及式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2如針對式所定義。 如本文所用，術語C3-C7環烷基意謂含有三至七個碳原子之環烷基分子。 C3-C7環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基及環戊基。 類似地，如本文所用，術語C4-C7環雜烷基意謂如本文所定義之環烷基分子，其含有四至七個總原子且包括一或多個在環烷基鏈中具有經置換碳之雜原子。
因此，「約5公克」意謂「約5公克」亦及「5公克」。 亦理解，本文所表示之範圍包括範圍內之整數及其分數。 舉例而言，5公克與20公克之間之範圍包括整數值，諸如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20公克，及範圍內之分數，包括但不限於5.25、6.5、8.75及11.95公克。 DSC、TGA、TG或DTA值(以攝氏度報導)之前的術語「約」具有+/-5℃之可允許變化。 除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。
在另一實施例中，n為1-4、或1-3、或1-2、或1、或2、或2-4、或2-5。 在一些實施例中，當A-n為經n取代之苯基時，兩個R1基團融合以形成包括A之部分且視情況為芳族之環結構，所得A環視情況經取代，如本文中所描述。 在一些實施例中，固體調配物包括式化合物，亦即塞爾帕替尼之多晶形式。
另外，晶體的物理特性對於處理而言可具有重要作用；例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾及洗去雜質(亦即粒子形狀及大小分佈在一種多晶型物相對於另一種之間可為不同的)。 如本文所使用，「多晶型物」不包括化合物之非晶形式。 如本文所使用，「非晶形」係指化合物之非結晶形式，其可為化合物之固態形式或化合物之溶解形式。 副甲狀腺增生2023 副甲狀腺增生2023 舉例而言，「非晶形」係指無分子或外表面平面有規律地重複排列之化合物(例如化合物之固體形式)。
如本文所用，術語「腸躁症候群」或「IBS」意謂腸胃道病症，包括(但不限於)腹瀉型、便秘型或交替型糞便模式、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉、非特異性功能性腸病症、功能性腹痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病症、功能性胃十二指腸病症、功能性肛門直腸疼痛及發炎性腸病。 在一些實施例中，在式化合物中，R2經氘化，亦即，其含有至少一個氘。 在一些其他實施例中，經氘化R2為-CHCF2D、-CH2、-CHCD3、-CHCDF2、-CD2或-CDCD3。 在又再另一實施例中，至少一個R1為2-氟-4-氯苯基；2-氯-4-氟苯基；2,4-二氯苯基；或2,4-二氟苯基。 副甲狀腺增生2023 儘管n定義為1、2、3、4或5，但一些A環具有5個可容納R1基團之位置，而其他A環不具有該等位置。 舉例而言，苯基具有5個可取代位置，吡唑具有三個可取代位置，而異㗁唑僅具有兩個。
ES/MS (m/z) 381.2 (M+H)。 將5-胺基-3-[6-[2-[[3-(1,1-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺(68 mg，0.18 mmol)在以下條件下手性分離：管柱：Acquity UPLC CSH C18 (2.1×50 mm) 1.7µm；移動相A：H2O + 0.02% FA；移動相B：ACN + 0.02% FA，在4 min內用2% B至98% B之梯度溶離；流速為1 ml/min，溫度為55℃。 T異構物1為3.3 min (22 mg，20%)。 T異構物2為4.7 min (23 mg，21%)。 在100℃下於N2下將3-(3,3-二甲基環丁基)-3-側氧基丙腈(1.50 g，9.92 mmol)、NH2OH.HCl (0.76 g，10.94 mmol)及NaOH (0.79 g，19.84 mmol)於H2O (15.00 mL)中之溶液攪拌2小時。 將所沈澱之固體藉由過濾收集且用H2O (3×30 mL)洗滌。
更佳地，每天一次或兩次或以單一日劑量向個體投與塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 每日投藥可為每日一次或呈多次劑量形式，例如每日兩次投藥。 在一實施例中，給藥可如下進行：當個體體重小於50 kg時，向個體投與120 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物，且其中當個體體重超過50 kg時，向個體投與160 mg塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 在一些實施例中，塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽為多晶型物。 替代地，自塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽為非晶形。
形式包括例如式化合物之游離鹼、溶劑合物、水合物、鹽及非溶劑化形式，包括(例如)如美國專利10,786,489中所揭示之多晶形式1至8 (例如1、2、7及8)。 副甲狀腺增生2023 在一些實施例中，式化合物之多晶形式為醫藥學上可接受之鹽。 作為另一實例，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RET蛋白質之RET基因中的突變，該RET蛋白質具有組成性活性或與由不包括突變之RET基因編碼的蛋白質相比具有增加之活性。 舉例而言，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起含有包括功能性激酶域的RET之第一部分及搭配物蛋白質(亦即非RET)之第二部分的融合蛋白質之表現。
各處理組中給藥4個動物，如下： 媒劑對照：藉由口服一天投與含1%羧基甲基纖維素、0.02%月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉；SDS)之無菌水兩次，持續28天。 僅塞爾帕替尼：藉由口服一天投與5 mg/kg兩次，持續28天。 僅順鉑：一週靜脈內投與5 mg/kg一次，持續四週。
如本文所使用，「轉移」或複數「轉移」係指在與癌症(例如原發性癌症)之原始位置不實體相鄰之位置處存在一或多個癌細胞。 本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與包含式I化合物(亦即塞爾帕替尼)或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式及鉑劑的組合物。 在另一實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 將所得混合物過濾(若需要，穿過矽藻土)且將濾餅用MeOH 洗滌。
- 本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與式I化合物(亦即塞爾帕替尼)或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，及鉑劑。
- 如本文所提供，式I化合物(塞爾帕替尼)可展現腦及/或中樞神經系統外顯率。
- 類似地，如本文所用，術語雜烷基意謂如本文所定義之飽和直鏈或分支鏈單價烷基分子，其含有一或多個在烷基鏈中具有經置換碳的雜原子。
- 將殘餘物藉由逆相Combi急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18；移動相，於H2O中之ACN (0.1% NH4CO3)，且在25 min內用0%至50%之梯度溶離；UV 254 nm，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，74.41%)。
- 在一些實施例中，可藉由建立及/或判定原有疾病之階段，諸如鑑別原發性(或原有)癌症疾病之階段來鑑別個體。
RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調可為一或多種染色體易位或倒位的結果，從而產生RET基因融合體(亦即，基因易位引起經表現之蛋白質，該經表現之蛋白質為含有來自非RET搭配物蛋白質之殘基且包括最小的功能性RET激酶域的融合蛋白)。 其他RET融合蛋白可不包括於本文中之清單中或尚未已知；然而，預期式、及之化合物及其如本文所描述使用之方法為有效抑制劑。 特定對映異構物可以手性試劑開始或藉由立體選擇性或立體特異性合成技術來製備。 或者，單一對映異構物可藉由標準手性層析或結晶技術在合成式、式及式化合物中之任何適宜點處從不同手性形式之混合物中分離。 本文意欲包括所有個別對映異構物，以及式及式化合物之對映異構物之混合物(包括外消旋體)。
如本文所描述之式、及之化合物可適用於治療罹患具有某些RET抑制劑抗性突變之癌症的患者。 舉例而言，引起對RET抑制劑之抗性增加的抗性突變，如胺基酸位置804處之取代(例如V804M、V804L或V804E)，及/或一或多種其他RET抑制劑抗性突變，如上文所述之突變，可藉由以組合形式或以先前藥物治療之後續療法形式給藥來治療。 舉例而言，若患者用第一RET激酶抑制劑治療且患者產生RET抑制劑抗性突變，則可接著用如本文所描述之式、及之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(假定如本文所描述之式、及之化合物為所存在之特定RET激酶抑制劑突變之適合的抑制劑)後續治療患者。 作為另一實例，若已知患者具有特定RET激酶抑制劑突變(或多個突變)，則患者可同時用多種RET激酶抑制劑治療，該等RET激酶抑制劑包括針對所存在之RET激酶抑制劑突變有效的如本文所描述之式、及之一個化合物(或多個化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。 當前已知RET激酶抑制劑之實例包括阿來替尼、BLU6864、卡博替尼、多韋替尼、福瑞替尼、侖伐替尼、普納替尼、普拉替尼、塞爾帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼。
治療RET相關疾病或病症(諸如IBS或癌症)之另一種方法包括a)偵測來自患者之樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽。 表A中繪製之結構不指示主鏈手性位置處之絕對立體化學(由式ϕ中之ϕ所示)。 然而，可藉由如下文實例中所描述之手性層析分離異構物且通常注意到異構物之間的不同活性。 因此，在表A中之實例中之每一者中，所指出之異構物(亦即異構物1或異構物2)可為如經分子之S-對映異構形式區分之R-對映異構形式(或反之亦然)。 副甲狀腺增生 R-對映異構形式及S-對映異構形式兩者均在下文實例中指示且兩種形式均意欲包括於本文中之揭示內容中。
在一些實施例中，式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式、多晶形式或醫藥組合物(例如本文所描述之固體或液體調配物中之任一者)選擇性地靶向RET激酶。 舉例而言，式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式、多晶形式或醫藥組合物(例如本文所描述之固體或液體調配物中之任一者)可以選擇性地靶向RET激酶而非另一激酶或非激酶標靶。 非限制性實例包括CCDC6-RET-V804M及KIF5B-RET-V804M。
將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g，90.97%)。 ES/MS (m/z) 167.3 副甲狀腺增生2023 (M+H)。 在室溫下於N2下向2-(6-[5-胺基-4-氰基-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-3-基]吡啶-3-基)丙酸甲酯，異構物2 (1.30 g，3.53 mmol)於THF (16.00 mL)及H2O (4.00 mL)中之攪拌溶液逐份添加LiOH (253.56 mg，10.59 mmol)。 將混合物在減壓下濃縮，用H2O 稀釋且用HCl 酸化至pH 3。
另外，以下流程中所描述之中間物可含有多個氮保護基。 不同保護基在每次出現時視特定反應條件及待進行之特定轉化而定可相同或不同。 保護及脫除保護基條件為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中(參見例如「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」,第四版, 由Peter G.M. Wuts及Theodora W. Greene著, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。 副甲狀腺增生2023 在其他情況下，與野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶相比，含有突變、插入或缺失之RET激酶對如本文所描述之式、及之化合物具有增強的抗性。 在此類情況下，與野生型RET激酶或在如本文所描述之相同式、及化合物存在下不具有相同突變之RET激酶相比，RET抑制劑抗性突變可產生在如本文所描述之式、及化合物存在下具有增加之Vmax、降低之Km及降低之KD中之一或多者的RET激酶。 如本文所描述之式、及之化合物一般在寬劑量範圍內有效。
亦提供該R-對映異構物及S-對映異構物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物，其中A、R1、n、X1、X2、X3、X4及R2在本文中定義。 應理解，式II及III為式I之亞種，且因此，在整個本申請案中提及式I亦適用於式II及III。 副甲狀腺增生2023 其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物，及其用於治療可用RET激酶抑制劑治療之疾病的方法，該等疾病包括RET相關之疾病及病症。
在與式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑用於治療癌症之用途相關的任一實施例中，式I化合物之使用與鉑劑之使用可為同步的、分開的或依序的。 在與使用式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之治療方法或式化合物(亦即塞爾帕替尼)及鉑劑之用途相關的任一實施例中，癌症可為其中個體具有RET突變、RET融合、RET重排、RET基因及/或RET蛋白質之表現、活性或含量失調中之一或多者的癌症。 本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與式I化合物(亦即塞爾帕替尼)或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，及鉑劑。 RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調亦可包括RET mRNA中之剪接變異，該剪接變異引起經表現之蛋白質，其為具有至少一個殘基缺失(與野生型RET激酶相比)的RET之替代剪接變異體，從而產生RET激酶域之組成型活性。
癌症之實例包括(但不限於)肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、乳腺癌、乳腺癌瘤、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤及子宮頸癌。 此等新型化合物可解決對與異常RET活性相關之病症(例如IBS或癌症，尤其過度活化RET信號傳導引起之癌症(亦即RET相關癌症))的強力、有效治療的需要。 在一些實施例中，式化合物為醫藥學上可接受之鹽。 舉例而言，式化合物之醫藥學上可接受之鹽可包括(但不限於)硫酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽及反丁烯二酸鹽。 在一些實施例中，甲苯磺酸鹽係於溶劑混合物中製備。 在一些實施例中，萘-2-磺酸鹽係於溶劑混合物中製備。
在一些實施例中，本文所提供之組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。 一般熟習此項技術者將瞭解，此包含化合物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg或約950 mg至約1,000 mg活性成分。 在一些實施例中，本文所提供之組合物含有約50 mg至約500 mg活性成分。 一般熟習此項技術者將瞭解，此體現化合物或組合物含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約120 mg至約160 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg或約450 mg至約500 mg活性成分。 在一些實施例中，本文所提供之組合物含有約1 mg至約50 mg活性成分。
