免疫细胞是人体的防卫军，是人体免疫系统的重要组成部分，负责杀灭对人体有害的入侵者，免疫细胞包括人体的T细胞、NK细胞、B细胞、DC（树突状细胞）细胞等。要了解TCR-T首先要了解一些略微复杂的免疫学概念：MHC（或者HLA）和T细胞受体（TCR）。 MHC几乎表达在每个细胞表面，其作用是将细胞内蛋白抗原片段展现在细胞表面；而存在于细胞表面的TCR通过与HLA的结合判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现其中有变异的蛋白片段，就会对靶细胞发起攻击，杀灭靶细胞。细胞免疫治疗的原理这意味着如果将可以识别某些特定肿瘤抗原的TCR表达在T细胞表面，就可以让这些TCR-T具备对肿瘤的杀伤能力。更重要的是由于TCR可以识别细胞内部的抗原，所以TCR-T技术在靶点的选择性上拥有巨大的优势。

近年来，国内细胞免疫治疗行业乱象逐渐厘清之后，真正让患者获益的正规前沿技术闪现光芒! 随着卫生健康科技快速发展，细胞治疗为恶性肿瘤、某些传染病和遗传病等难治性疾病患者带来了新的希望，并在美欧日等发达经济体以多种方式开始进入临床应用，我国医疗机构也开展了大量临床研究，患者希望接受高质量细胞治疗的呼声日益增高。在肿瘤放疗和化疗间歇期间进行免疫细胞治疗，具有协同抗肿瘤效应，同时有助于患者更能耐受放疗和化疗的毒副反应，并增强抗御肿瘤的能力，提高恶性肿瘤综合治疗效果。随着靶向治疗和免疫治疗方法的逐渐成熟，肿瘤生物标记物在治疗和预后预测中展现出了相当的潜力，例如对于某些癌种而言PD-L1的表达越高，疗效越好，但对某些肿瘤，PD-L1的表达不能够预测疗效，仍需探索更好的生物标记物。尽管如此，目前已有的临床证据足以证明生物标记物在疗效预测方面的潜力，在治疗前进行相关生物标记物的检测，有助于更好的实现精准治疗从而选择最为适合的治疗方案。

细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫治疗

在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”阶段。淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。

免疫疗法是以激活和增强免疫系统来杀伤肿瘤，已成为癌症治疗的一个重要研究方向。尤其是以嵌合抗原受体T （CAR-T）细胞为代表的免疫疗法在治疗恶性血液肿瘤方面取得了巨大成功，但由于严酷的肿瘤生理障碍和免疫抑制微环境严重抑制了CAR-T细胞的浸润与功能活性。尤其是以嵌合抗原受体T （CAR-T）细胞为代表的免疫疗法在治疗恶性血液肿瘤方面取得了巨大成功，但由于严酷的肿瘤生理障碍和免疫抑制微环境严重抑制了CAR-T细胞的浸润与功能活性。

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鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一，其发生发展与EBV的感染密切相关。近年来免疫检查点抑制剂开始用于鼻咽癌的二线及以上治疗，总体反应率（ORR）均不高于30%，意味着超过70%的患者不能从中获益，存在巨大的未被满足的临床需求。细胞免疫治疗的原理2023 说起免疫检查点抑制剂的作用机制，就不得不提PD-1/PD-L1”抑制剂。其中”PD-1”抑制剂（”O”药、”K”药等）和”PD-L1”抑制剂。由于PD-1受体是肿瘤细胞逃避免疫攻击最为关键的一个环节，让活化的T淋巴细胞无法识别。 PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面，二者一旦结合，T淋巴细胞就会把肿瘤细胞当正常机体看待，而不对其进行攻击。

所有患者的膝关节通过核磁共振检查（MRI）没有发现有影像学上的差异，即关节软件和半月板软骨没有再生。
吲哚胺--双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。
另外，脑内肿瘤负荷大的病人，考虑到致命的不良反应，也是不能马上用CAR-T疗法。
输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显，并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。
T细胞穿越血脑屏障，脑肿瘤病灶的CAR-T应运而生的研究人员领导的一个多机构国际团队，通过理解多发性硬化症中，T细胞如何渗透进大脑，开发出了能够穿透血脑屏障的T细胞。
刚刚提到的TIL和TCR治疗只能在当免疫细胞识别癌细胞的表面抗原时，才能消除癌细胞。
同时需要病友，肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的，最终取得抗癌成功。
ΑVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。

化疗有术前化疗和术后化疗，可提高患者的生存率，术前化疗的药物主要有嘧啶苯芥，术后化疗的方案主要有CMF方案、CAF方案、Cooper方案等。细胞免疫治疗的原理2023 微卫星是在人的基因组中发现的一种串联重复DNA序列，如ATATATAT、CTCTCTCT、GGGG或AAAA。微卫星不稳定是基因组高频突变所致的分子表型，是由错配修复系统受损后无法修复微卫星区域的突变产生的。高度微卫星不稳定（MSI-H）就是指肿瘤的5个微卫星标记物中至少有2个标记物不稳定；仅1个标记物不稳定被归类为低度微卫星不稳定（MSI-L）；没有不稳定标记物则为微卫星稳定（MSS）。

细胞免疫治疗的原理: 免疫治疗

通过为肿瘤术后患者注射灭活的链球菌，Goley医生延长了一些肿瘤患者的生命。细胞免疫治疗的原理2023 这种治疗方法的原理是，外来病菌进入体内，激活了患者体内的免疫系统，在抵抗感染的同时也一定程度上的抑制了肿瘤的发展，因此，也可以将其看作人们最早的免疫治疗的尝试。细胞免疫治疗是通过人体自身免疫细胞来抵御、治疗疾病，目前主要被应用于肿瘤治疗与感染性疾病（如HIV、HBV）治疗的领域。在2013年，癌症免疫治疗被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破之一。癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。

修复肺毛细支气管粘膜、活化滋养肺泡、增强肺活力、强化肺巨噬细胞的吞噬功能、提高整体肺活力、消肺抗霾、重建肺部免疫功能、增强人体免疫力和对疾病的抵抗力。临床器官移植还存在外来器官排斥受体的问题：例如骨髓移植，当供者骨髓植入受者后，外来骨髓的淋巴细胞对受体的各组织（抗原）进行攻击，其后果可致受者死亡。（3） CIK细胞是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2、IFN-y、和IL-1α等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞，呈CD3、CD56表型，既具有非MHC限制性特点，又有T淋巴细胞抗肿瘤活。其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。在一项1/2期临床研究AGAVE-201中，在两个选择用于进一步研究的剂量下观察到了68%的ORR，通过Lee 症状量表，53%的患者报告其症状有临床意义的改善，43%的患者在数据截止时继续治疗（详见下图3）。

细胞免疫治疗的原理: 肿瘤生物学

高TMB肿瘤细胞可能具有更多的新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿瘤T细胞相应增多，因而可推测高TMB患者对肿瘤免疫治疗产生反应的可能性更高。但值得注意的是，不同的癌种TMB表达水平不尽相同，某些肿瘤患者的总体TMB水平会更高。目前，如何定义肿瘤生物标记物尚存在争议，美国国家癌症研究所（NCI）将生物标记物定义为“在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，该分子能够作为异常过程或疾病的征兆，生物标记物还可以用于判断机体对于治疗的应答。

几乎所有的细胞表面都有MHC-I,CD8+T细胞能识别细胞表面的MHCI+抗原复合物，识别后进行攻击。生物标记物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成熟的应用，可用于预测乳腺癌10年内的复发风险。预防高危人群：个人或者家族的自身免疫疾病史；肿瘤弥漫性浸润，如癌性淋巴管炎，肿瘤浸润合并周围炎症；机会性感染，慢性感染等，已引起T细胞耗竭和凋亡；某些药物如抗心律失常药、降压药、抗生素、抗痉挛药、或抗精神病药等本身就与自身免疫疾病有关。一项针对弥漫性TGCT患者的临床研究显示，emactuzumab治疗的总体缓解率为71%（45/63），疾病控制率为98%（62/63）。在1年和2年的随访中，MRI扫描显示，19/27的患者（70%）和9/14的患者（64%）在这些时间点仍有反应，这表明emactuzumab的反应持续时间较长。

细胞免疫治疗的原理: 细胞内信号通路

所以，免疫细胞治疗的主治医师不仅仅需要了解免疫的相关知识，同时还必须掌握癌症标准治疗的知识。伴随着封闭免疫负调控的抗CTLA-4，抗PD-1抗体在肿瘤研究中获得的显著疗效，免疫疗法掀起了癌症治疗的一场革命，这种疗法能持久清除残留在体内的少量的、播散的肿瘤细胞,且能提高机体因放、化疗而受损的免疫功能，与常规三大疗法联合应用显示出互补的优势。经过大量临床实践，免疫治疗在多种肿瘤治疗中展示了其良好的应用前景，可以提高治疗效果,延长生存时间,改善肿瘤患者的生活状态,提高生活质量,有望达到长期带瘤生存或彻底治愈肿瘤的目标。细胞免疫治疗的原理在进行治疗的过程中，本来癌症患者的免疫力就低下，再经受这样对抗疗法的折磨后，身体的免疫系统几近崩塌。

肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，客服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。

细胞免疫治疗的原理: 细胞免疫Tc细胞

MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。细胞免疫治疗的原理2023 此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。 KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。传统医学习惯用外界药物来干预病源，这种模式难免形成了一种思维定式，而细胞治疗则是提供了一种全新的医疗思路，即以人体自身作为治疗的出发点，运用现代化的科学技术结合人类自身的抗疾病能力进行治疗，可谓是解铃还须系铃人。 1975年，科勒和米尔斯坦通过将培养的骨髓瘤细胞与来自免疫接种小鼠的正常B细胞融合而研发了产生抗体的方法。

有研究认为多种癌基因参与乳腺癌的形成，正常细胞多次进入到癌基因可发生癌症，癌基因不仅在基因启动阶段参与细胞突变，且在乳腺癌形成后仍然起作用。目前有研究报道BRCA-1和BRCA-2基因在乳腺癌的发生过程中起重要的作用，约50%的遗传性乳腺癌患者有BRCA-1基因突变，30%有BRCA-2基因突变。邓初夏教授认为BRCA-1基因属于“保姆”型基因，一旦 BRCA1基因被破坏后，受其保护的基因也随之被破坏，从而导致癌症得发生。细胞免疫治疗的原理病毒感染细胞后，细胞表面呈现病毒表达的抗原，并结合到细胞表面的MHC-I类分子的沟中，形成MHC-抗原结合物。

细胞免疫治疗的原理: 不同级别CRS细胞因子异同

这意味着可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。细胞免疫治疗的原理刚刚提到的TIL和TCR治疗只能在当免疫细胞识别癌细胞的表面抗原时，才能消除癌细胞。而CAR的主要优势在于，即使不通过MHC将抗原呈递到表面，它们也能与癌细胞结合，这会使更多的癌细胞容易受到攻击。

细胞免疫治疗的原理: 5 机体免疫功能下降

这些都是行之有效的治疗的方案，也是现在一线最常使用的方法，他们的效果无一例外都是直接针对癌细胞肿瘤，将癌细胞进行外力介入，人工清除。但近些年一种剑走偏锋的新型疗法走入了大众的视野，其和传统疗法理念大相径庭，但是却意外地产生了不错的效果，成功从实验室中走到了临床的治疗上，并且帮助了不少的癌症患者获得新生，这就是今天我们要说的免疫疗法。 CAR-T最重要的结构是识别肿瘤细胞抗原的部分，该部分结构来源于抗体的scFv结构，组成上包括抗体轻链和重链的可变区。跟T细胞的TCR不同，scFv在理论上可以（通过体外抗原结合力筛选后）识别所有细胞表面的抗原。

细胞免疫治疗的原理: 免疫治疗分类

激素、放射线照射、药物（6-巯基嘌呤）等可以抑制受体的免疫功能，增加移植手术的成功率。虽然环孢素（cyclosporin)选择性抑制T细胞的功能，但也会影响免疫系统的其他功能。在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，占比不足十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗（adoptive T cell transfer, ACT），是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗，而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。

细胞免疫治疗的原理: CAR-T 细胞疗法

目前，全球CAR-T疗法研发热度一直在持续，据不完全统计，截至2019年5月，全球CAR-T治疗临床试验登记项目507项，主要分布在中国和美国，分别占试验总数的44.2%和36.7%。国内研发进度较快的有南京传奇、药明巨诺/明聚生物、恒润达生、复星凯特、银河生物、因诺免疫等数家企业。细胞免疫治疗的原理 Spacer结构域是一段小的多肽序列，其作用是把scFv结构域和T细胞隔开。 Spacer序列的长短由抗原结合位点到T细胞表面的距离来决定的，距离近的抗原表位需要长的Spacer，距离远的抗原表位需要短的Spacer。（1）阻断免疫抑制检查点，阻止T细胞耗竭，可修饰CAR-T细胞上的PD-1分子，在细胞表面表达PD-1的显性负性受体或采用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除T细胞上PD-1的基因。

CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。 CAR-T细胞治疗已在临床试验中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，为免疫细胞治疗提供了新的解决方案，展示了巨大的发展潜力和应用前景。

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