根据肿瘤疫苗的来源，又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。 非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。 不幸的是，发生过irAEs的患者未来对免疫治疗的选择非常受限，这最终会影响他们的预后。 尽管一些数据表明，在irAEs发生和解决后，一些患者可以成功地再次使用ICB（特别是抗PD-1/PD-L1），但这并不普遍。
文章回顾肿瘤免疫疗法的发展历程，分析最新的研究进展，并对未来进行展望，以期为肿瘤免疫治疗药物的研发提供参考。 目前，造血干细胞移植和强化免疫治疗是重型再障患者的首选治疗方法，但由于造血干细胞移植受到患者年龄、供者选择、经济条件等因素限制，抗人胸腺淋巴细胞免疫球蛋白（ATG）联合环孢霉素的强化免疫治疗成为重型再障患者的主要治疗方法。 朱学军表示，虽然这种治疗方法是国内外治疗再障患者的一线方案，而且相较于ATG诞生前疗效更好，但仍然存在免疫抑制效应过强导致患者长时期免疫功能重度缺陷、部分患者并发重度感染甚至脑出血等副作用，费用也相对较高。 免疫治疗癌症2023 肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。
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一些化疗药物也被证明可增加PD-L1的表达 （Fournel et al., 2019; Peng et al., 2015）。 此外，化疗药物的细胞毒性作用可促进抗原呈递，增强抗肿瘤免疫反应 （Nowak et al., 2003）。 同样地，放射也可以通过丰富抗原肽来增强肿瘤的抗原性 （Reits et al., 2006）。
- 为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。
- 通过LTβR信号调控各种趋化因子和粘附分子的表达以控制脾脏内DC和淋巴细胞的迁移与定位。
- 然后scFv与肿瘤抗原结合，在特异性抗原下CAR激活T细胞而不是MHC方式。
- 他们发现，CAR-T细胞胸膜局部给药达到完全缓解比全身给药更加有效，所需要的CAR-T细胞要少30倍。
- 这些数据可以表明， PTPR 是一种很有前途的药物，可以增强抗肿瘤免疫力和 αCTLA4 免疫检查点阻断免疫疗法。
HPD影响患者的预后，但目前尚不清楚肿瘤在ICB过程中是如何加速进展的。 CAR-T 細胞在治療急性 B 淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia , 簡稱 ALL）時效果非常顯著，對晚期患者有效率達百分之九十以上。 主要是 CAR 的專一性不夠，因為癌細胞與正常細胞只有些微差異，為數眾多且活力充沛的殺手 T 細胞，常會錯誤辨認、攻擊到正常細胞。 CAR-T 細胞的「抗藥性、專一性與治療伴隨的副作用，都是未來要克服的難題。」陶秘華補充說。
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这种慕名而来的信任让我感到万分荣幸，同时肩上也感到一份沉甸甸的责任。 免疫治疗癌症2023 “再生障碍性贫血”一直是该院血液科的优势病种之一，在医疗实践中发现清热解毒中药具有调节免疫、纠正免疫紊乱，从而间接促进造血的作用。 科室院内制剂“血复生浸膏”具有补肾填精、益髓生血功效，受到患者好评。 与此同时，朱学军主任带领团队，通过辨证论治，进一步研制开发了“养血平障汤”，2018年获得国家发明专利，临床运用结果显示“养血平障汤”联合西药治疗再障（肾阴阳两虚证）疗效显著。 爱康得生物医学技术（苏州）有限公司，是一家专注于肿瘤治疗领域高新技术开发及其产业化的生物医学公司。 公司技术团队已经掌握CAR-T核心技术，可为全球科研工作者和医生提供成套CAR-T科研服务，可在短时间内为客户构建具有功能的CAR-T细胞。
12 哈希表相关类——Live555源码阅读(一)基本组件类12 哈希表相关类--Live555源码阅读(一)基本组件类 这是Live555源码阅读的第一部分,包括了时间类,延时队列类,处理程序描述类,哈希表类这四个大类. 灌注的CD8+ T细胞能过缩小肿瘤大小，但是复发时肿瘤细胞的与灌注的CD8+ T细胞对应的HLA的转录水平会下调。 虽然这些新说法来自媒体引用的匿名消息来源，但英国政府也有针对俄罗斯的大量指控，英国政府表示，俄罗斯试图侵入英国的制造疫苗的相关机构。 据《太阳报》报道，英国国家安全部门的消息人士目前向英国政府官员报告，俄罗斯在窃取了牛津疫苗的设计后，制造了Sputnik V疫苗。
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此外，抗PD疗法在超过25种不同类型的实体瘤和几种造血系统恶性肿瘤中有效，这很可能在将来获得FDA批准（Ribas和Wolchok，2018）。 这种前所未有的成功原因之一是其缓解/毒性比率更为有利——在多种肿瘤类型中具有40％的客观肿瘤缓解率和7％-12％的3-5级免疫相关副作用（Naidoo等， 2015年，Ribas和Wolchok，2018年）。 这种全新的肿瘤缓解/毒性比率特征，以及能跨越多种肿瘤类型（超出那些经典认为的“免疫原性肿瘤”）的抗肿瘤活性，反映了一种不同的作用机制，这里称为免疫正常化，我们将在下一节中详细讨论。 免疫治疗癌症 我们相信还有其他潜在的免疫正常化疗法，并且从抗PD疗法的原理中学习，我们将有可能选择出能够重现抗PD疗法成功的新的免疫疗法。
免疫治疗有以下几个众所周知的特点：诱导持久的临床反应，没有典型的耐药性，和自身免疫毒性的诱导。 临床肿瘤学家需要深入了解靶向治疗和肿瘤免疫治疗的应用现状，来为癌症患者提供高质量的治疗方案。 肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，带有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA），通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，客服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强TAA的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。
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然而，免疫检查点抑制剂仍然存在一些挑战，需要解决这些挑战以扩大其应用范围。 目前免疫检查点抑制剂的一个主要缺点是在某些癌症（如胶质母细胞瘤和胰腺癌）中缺乏响应，这可能归因于其固有的免疫原性低。 在已证明ICB有效的癌症类型中，如黑色素瘤，有效和持久的响应仅限于某一个亚组的患者，且一些患者对治疗缺乏初始响应（即原发性耐药）。 此外，最初对治疗有良好响应的患者可能会随着时间的推移而产生耐药（即获得性耐药），因此，需要改变治疗策略。 随着对肿瘤、免疫系统及其它系统因素之间的多维相互作用的深入了解，研究者们对ICB耐药机制的理解正在不断深入。 重要的是，作为宿主的患者暴露于环境因素会影响其免疫反应，这一观点越来越受到重视。
- 所幸，早期癌症只要被診斷出來，藉由手術切除、輔以局部放射治療，很有機會徹底消滅癌細胞。
- 在乳腺癌的临床试验中，抗雌激素疗法正与ICB结合，而在前列腺癌治疗中，抗雄激素疗法也正与ICB联合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。
- 在TMB≥10或TMB＜10的分组中，肥胖患者(BMI≥30)在ICB治疗后的总生存期和无进展生存期均优于非肥胖患者(BMI＜30)。
- 肿瘤内微生物已被证明会影响肿瘤生物学的几乎所有方面，包括肿瘤的起始/生长、侵袭和转移 （Bullman et al., 2017; Riquelme et al., 2019）。
- 通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显着的长期疗效。
- CTL-A4是主要表达在调节性T细胞（Tregs）上的另一个检查点分子。
- 皮质类固醇直接影响免疫力，且对T细胞的影响甚于B细胞，各类型亚组影响不同，总的表现为T细胞总数减少。
免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞扩增，活化的效应细胞对肿瘤组织的浸润并破坏肿瘤细胞。 但是，一些抗体，如抗CD40也可以在基质细胞发挥优化肿瘤控制的作用。 免疫治疗癌症 另一方面，淋巴细胞向TME中的浸润可以通过细胞因子/趋化因子的诱导/递送得到增强。
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HPV相关口咽癌是具有独特临床和生物学特性的一类头颈部肿瘤，近年来在口咽癌中占比迅猛增长，也受到国际肿瘤学界的广泛关注。 陆雪官表示，以往国内对HPV相关口咽癌的认识较为不足，其发病率也被严重低估。 而根据其团队对复旦大学附属肿瘤医院患者数据的统计， HPV阳性患者在所有口咽癌中占比近60%，与欧美国家几乎持平。 HPV相关口咽癌发病的发病率的增加以及低龄化趋势长对更多患者造成了健康威胁，也对临床诊疗提出了更多挑战。 一些系列研究报道了长期缓解或改善再诱导缓解率，但大多数情况并非如此。 同时使用干扰素提高了肿瘤细胞表面主要组织相容性复合物和TAAs的表达，从而增强了输入的效应细胞杀死肿瘤细胞的作用。
体液免疫反应和B细胞也被证实可能与irAEs相关；外周B细胞库的早期变化与毒副作用相关 （Das et al.,2018）。 接近25%的黑色素瘤患者在接受ICB治疗后出现新的自身免疫抗体。 然而，即使同一靶点受到影响，在自身免疫性疾病中观察到的典型抗体并不总是出现在irAEs中（de Moel et al., 2019; Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）。
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结果表明，在接种期间，鼻咽癌患者抗PD-1治疗与化疗联合治疗的安全性并未降低，抗PD-1治疗与化疗联合治疗对接种鼻咽癌患者的疗效显著提高。 治疗：增强T细胞免疫反应带来的副作用就是潜在的正常组织发生自身免疫性炎症。 对抗这些炎症反应，尤其是发展到严重阶段时，最佳的药物便是激素。
他們破壞小鼠的細胞性免疫系統，尤其是 T 細胞免疫，結果約一半的小鼠長出了腫瘤。 「這個實驗證實，接觸致癌物的小鼠體內確實出現癌細胞，只是被免疫系統控制住了。」陶秘華解釋。 現代人壽命持續延長，根據內政部統計，國民平均壽命目前已達創新高的 80.4 歲（男性 77.3 歲，女性 83.7 歲），意味著人體細胞有更長時間接觸前述致癌因素，癌細胞出現機率更勝以往。
免疫治疗癌症: 健康
与此一致，NK细胞已被证明通过分泌CCL5和XCL1趋化因子增加cDC1肿瘤浸润（Bottcher et al., 2018），并建议通过靶向这些趋化因子通路作为改善对ICB应答的潜在策略。 对TAMs复杂且可变的表型研究表明，存在一系列M1和M2为两端的表型谱（Xue et al.，2014）。 M1型巨噬细胞典型地表达促炎症细胞因子并促进抗肿瘤免疫反应，而M2型巨噬细胞的特点是表达抗炎性细胞因子和趋化因子，抑制CD8+T细胞活化，促进Tregs的募集，并有助于肿瘤免疫逃逸（Xue et al., 2014）。
事实上，与免疫治疗时肿瘤中的趋化因子相比，原文作者实验室发现有些关于T细胞迁移的趋化因子明显不同（未公布数据）。 细胞因子可直接激活免疫效应细胞或刺激肿瘤基质细胞，以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子。 这些功能表明根据不同的肿瘤微环境，针对细胞因子也可以是肿瘤免疫治疗的一种有效途径。 Da Silva等人的最近研究显示，二肽基肽酶4（DPP4）负责在肿瘤组织中灭活CXCL10。 抑制DDP4酶活性以保持CXCL10活性，从而增加CXCR3+淋巴细胞转运到肿瘤组织。
免疫治疗癌症: 免疫細胞治療：先在體外製造大量殺手 Ｔ 細胞，再送進病患體內
重要的是要记住，我们的主要驱动力是免疫细胞——特异性效应T细胞和记忆T细胞，其中肿瘤微环境中效应T细胞的存活和活化以及记忆T细胞的长期效应的产生需要认真考虑和加强。 我们不会在这里讨论所有正在进行的组合方法，因为它超出了我们的观点范围，但我们将提到一些需要考虑的例子。 治疗前肿瘤样本中免疫标记物的表达水平已被证实是潜在的预测ICB应答的biomarker。 在转移性黑色素瘤患者中，基线时肿瘤内高密度的CD8+T细胞被证实能预测对抗PD-1疗法的有效应答（Tumeh et al., 2014）。 重要的是，这项研究评估了肿瘤组织内T细胞的时空分布，并证明治疗前T细胞在浸润性肿瘤边缘的富集与更好的应答相关；而治疗后，应答患者的T细胞密度在边缘和肿瘤的实质内均增加（Tumeh et al., 2014）。
免疫治疗癌症: 癌症人生：我们用免疫疗法抗癌
”朱学军的一句话，给了乔女士极大的安慰和战胜疾病的信心与勇气，如今她已基本痊愈。 随着临床试验接近尾声，Polo 与家人和医生权衡了继续免疫治疗的风险和好处。 当地医院的医生发现了他心脏周围的积液，活检显示他患有晚期肺癌。 预防高危人群：个人或者家族的自身免疫疾病史；肿瘤弥漫性浸润，如癌性淋巴管炎，肿瘤浸润合并周围炎症；机会性感染，慢性感染等，已引起T细胞耗竭和凋亡；某些药物如抗心律失常药、降压药、抗生素、抗痉挛药、或抗精神病药等本身就与自身免疫疾病有关。 今天立春，而每年的2月4日，也是国际抗癌联盟发起的世界癌症日，今年是第24届，活动主题是缩短癌症照护差距。
免疫治疗癌症: 需要協助處理索償？
包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T），嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）。 由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。 基于研究者们对ICB的各种耐药机制越来越了解，已经开发了多种治疗策略来克服耐药性并促进患者对ICB的应答。 与在早期小鼠研究中观察到的相比，患者irAEs的高发生率突出了当今临床前模型的局限性，这种局限性不仅体现在预测患者irAEs发生率方面，也体现在对机制的进一步了解方面。
比如，TNF抑制剂在治疗炎性肠病以及ICB导致的严重结肠炎方面非常成功；事实上，它可能成为重症患者的一线治疗选择 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。 Α4β7-整合素调节免疫细胞特异性地向肠粘膜的运动；vedolizumab是一种α4β7整合素抑制剂，已用于炎症性肠病和ICB诱导的结肠炎 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。 最后，粪便微生物菌群移植最初在难治感染性结肠炎患者中进行了试验，但也成功地应用于严重难治性ICB诱导的结肠炎的部分患者 （Wang et al., 2018b）。
有趣的是，尽管原始机制表明T细胞致敏在CD40活化之后，后来的研究显示T细胞可能是非必需的，至少在某些肿瘤模型中是这样。 免疫治疗癌症2023 具体地说，在小鼠胰腺导管腺癌模型中，通过抗CD40诱导肿瘤消退依赖于巨噬细胞，而不是T细胞。 抗CD40激活巨噬细胞，然后转移至肿瘤组织引发肿瘤基质的耗竭来导致肿瘤的消退。
免疫治疗癌症: 免疫治疗与肿瘤微环境
然而，如何增强对免疫疗法有抗性的肿瘤患者的抗肿瘤免疫仍然是一个亟待解决的挑战。 热疗法为免疫治疗提供了一种重要的免疫辅助策略，其能够通过诱导免疫原性细胞死亡来重编肿瘤微环境，并促进对内源性免疫细胞的募集。 免疫治疗癌症2023 因此，针对于多种癌症的热免疫治疗策略也成为了研究者关注的重点领域。 T淋巴细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞之间的相互作用可激活免疫检查点，肿瘤利用免疫检查点通路进行免疫逃避。 在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。 特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。
在Xuan等人的一项研究中，相对于游离的IFN-α，以IFN-α与抗CD20抗体连接形成融合蛋白，对已经成形的肿瘤显示出更强的溶瘤活性和更低的毒性。 这种抗肿瘤作用主要由于独立于获得性免疫的直接杀伤，因为该种融合蛋白可以对裸鼠的异种移植肿瘤进行抑制。 敲除肿瘤细胞的IFN受体会大大降低抗肿瘤效果，这表明抗CD20-IFN-α融合蛋白介导的抗肿瘤效果主要通过IFN受体直接诱导肿瘤细胞凋亡。 在另一项研究中，Yang等人使用抗EGFR抗体引导IFN-β（抗EGFR-IFN-β融合蛋白）用作肿瘤的免疫治疗。
此外，免疫治疗有着特殊的临床进程，比如说治疗的延后效应和假进展，这也是ORR和PFS无法公正评估的。 除了PD-L1，目前还发现了一些其他的热肿瘤标志物，包括IFNγ、B细胞、微卫星不稳定/肿瘤突变负荷代表的基因组不稳定等等。 肿瘤微环境（TME）由多种细胞共同构建，形成了多种多样的类型。 比较简单的一种分类将肿瘤微环境分为三类：炎症表型、免疫沙漠和免疫排斥，Thorsson等人更是进一步分出了六大免疫亚型。
免疫治疗癌症: 胰腺肿瘤_胰腺肿瘤,服用替吉奥两个疗程后ca199下降,目前-好大夫在线电话问诊
这些数据可以表明， PTPR 是一种很有前途的药物，可以增强抗肿瘤免疫力和 αCTLA4 免疫检查点阻断免疫疗法。 免疫系统调节剂包括随后发展的细胞因子治疗（IL-2、INF）、合成的分子、免疫佐剂（卡介苗）及短肽（胸腺法新）。 最近有学者应用疟疾来治疗肿瘤，其实也是利用了疟原虫激活的炎症反应、非特异性免疫作用。
