在一些實施例中，其他治療劑為結合Notch路徑之組分之抗體。 在一些實施例中，其他治療劑為結合Wnt路徑之組分之抗體。 在一些實施例中，其他治療劑為抑制癌症幹細胞路徑之抗體。 在一些實施例中，其他治療劑為Notch路徑之抑制劑。 在一些實施例中，其他治療劑為抑制β-連環蛋白信號傳導之抗體。
此外，藉由破壞基質阻擋層，其他藥理學、免疫學、基於放射或細胞之系統性療法之效果可因此增強。 腫塊係由癌細胞以及血管結構組成，一起構成腫瘤基質之發炎細胞、纖維母細胞及膠原蛋白可佔多達90%高度結締組織增生性癌症中之塊狀物。 腫瘤潰爛 其有助於重塑細胞外基質(膠原溶解)且促使侵襲性及血管生成，且經由生長因子及細胞介素分泌，可誘導上皮細胞向間葉細胞轉化。 式 V或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R、R1、R2、R3、R4、X及L如上文所定義； 腫瘤潰爛2023 R5表示修飾分子之藥物動力學及或生物分佈之部分；且 n表示1與6之間的整數。
必要時，組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑，或pH緩衝劑。 Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。 化合物 6952GA 使用具有UV偵測器(在215 nm處監測)、含有Luna C18 (4.6 mm×150 mm，3.0 μm，100A管柱)之Hewlett Packard 腫瘤潰爛 HP LC/MSD系統進行LCMS方法。 梯度溶離系統為所利用之流動相A 及流動相B (乙腈)。 用1.0 mL/min之流動速率，以98% A及2% B持續5分鐘開始；且歷經15分鐘提高至74% A及26% B；隨後歷經5分鐘提高至2% A及98% B來執行梯度。
正電子發射同位素亦可與CT結合使用以提供經標記之醫療裝置之解剖學分佈之3D造影。 如本文所使用，術語「連接基團」係指任何化學上適合的連接基團。 因此，較佳地，連接基團不包含蛋白酶之識別序列或其他降解酶之識別結構。 因為較佳地全身性投與本發明之化合物以允許廣泛進入身體之所有隔室且隨後腫瘤所處之身體內位置處本發明之化合物增濃，較佳地，選擇連接基團以使得其在血液中不分解或僅緩慢分解。 若小於50%連接基團在向人類患者投與化合物之後2小時分解，則認為分解緩慢。 較佳地，連接基團包含以下或由以下組成：1,4-哌𠯤、1,3-丙烷及酚醚或其組合。
在式V化合物之其他較佳實施例中，R為螯合劑且式I化合物包含放射性同位素。 在此類實施例之某些態樣中，一或多個放射性同位素可為治療性放射性同位素。 腫瘤潰爛 在此類實施例之其他某些態樣中，一或多個放射性同位素可為診斷性放射性同位素。 在式IV化合物之其他較佳實施例中，R為螯合劑且式IV化合物包含放射性同位素。 在此類實施例之某些態樣中，一或多個放射性核種可為治療性放射性同位素。
視組合物而定，奈米粒子可具有可評定之磁性、光學或物理-化學品質。 本發明之化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可藉由例如使膽鹼或其衍生物之溶液與醫藥學上可接受之酸之溶液混合而形成，該酸諸如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。 「醫學造影」意謂任何用於使人類或動物身體之內部區域視覺化以用於診斷、研究或治療性處理之目的之技術。 舉例而言，靶向FAP之藥劑可藉由放射性閃爍攝影術、磁共振造影、電腦斷層攝影術(CT掃描)、細胞核造影、包含金屬斷層攝影術對比劑之正電子發射、光學造影(諸如螢光造影，包括近紅外螢光造影)、生物發光造影或其組合。 腫瘤潰爛 適用於增強此類技術之藥劑為滿足以下條件之材料：實現體內特定基因座、器官或疾病位點之觀測及/或引起藉由造影技術產生之影像之品質之某種改良，提供此等影像之經改良或更容易的說明。 此類藥劑在本文中稱為對比劑，使用其可藉由提高影像之不同區域之間的「對比度」而有助於區分影像之不同部分。
腎臟在4小時展示與具有2.35±0.51 %ID/g之1號化合物類似的攝取，且攝取隨時間降低至在p.i.第7天量測之0.17±0.02 %ID/g，如表19中所示。 生物分佈研究在注射後(p.i.) 4小時、24小時、48小時及168小時進行生物分佈研究。 在各時間點將三至五隻小鼠處死，收集血液及正常組織之腫瘤及樣品並稱重，且在γ-計數器中量測各自之放射活性。 腫瘤及正常組織攝取表現為平均值±每公克注射劑量百分比之SEM (%ID/g)。 實例15：活體外分析二肽基肽酶IV、纖維母細胞活化蛋白及脯胺醯基寡肽酶 此分析之目的為測定不同抑制劑針對重組人類二肽基肽酶IV 、纖維母細胞活化蛋白或脯胺醯基寡肽酶之IC50。 在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括(但不限於)細胞介素，諸如趨化因子、干擾素、介白素、淋巴介質及腫瘤壞死因子家族之成員。
在一些實施例中，聚合物之分子量在約100 Da與約40,000 Da之間。 在一些實施例中，聚合物之分子量在約1,000 Da與約40,000 Da之間。 在一些實施例中，聚合物之分子量在約5,000 Da與約40,000 Da之間。 在一些實施例中，聚合物之分子量在約10,000 Da與約40,000 Da之間。
因此，在一些實施例中，方法或治療涉及投與本發明之靶向FAP之藥劑與化學治療劑之組合或與化學治療劑之混合液之組合。 靶向FAP之藥劑之治療可在化學療法投與之前、同時或之後進行。 組合投與可包括以單一醫藥調配物或使用分開的調配物共同投與，或以任一順序但通常在一段時間內連續投與以使得所有活性劑可同步發揮其生物活性。 此類化學治療劑之製備及給藥時程可根據製造商說明書使用或由熟習此項技術者根據經驗來確定。 此類化學療法之製備及給藥時程亦描述於The Chemotherapy Source Book,第4版增刊, 2008, M. C. Perry, Editor, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa中。
- 在一些實施例中，LAG3拮抗劑包括可溶性LAG3受體，例如IMP321。
- 本發明提供基於FAP特異性抑制劑之小分子放射性藥品及造影劑。
- 酸之5員至8員環； R3表示H或(C1-C6)烷基； R4不存在或表示一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基：(C1-C6)烷基、-OH、-NH2及鹵素； X表示O或S； L表示一鍵或連接基團。
- 藉由高效能層析分析放射化學純度且典型地為＞70%。
- 此等可用於形成固體預調配組合物，其含有本發明之化合物之均質混合物或其無毒性的醫藥學上可接受之鹽。
- 在一些實施例中，CD27促效劑為特異性結合CD27之抗體。
結論 2號化合物(-6522)展示腫瘤異種移植物中之較高定位及較低正常組織攝取，直至p.i.168小時。 Γ 計數資料收集使用γ計數器(1480 WIZARD 3''，Perkin Elmer；每小瓶60秒計數時間)來量測器官/組織放射活性。 使用獲自已知體積及已知放射活性之換算因數將計數轉化成活性，每次用器官-6522樣品量測計數之標準樣品視所使用之動物批次而定。 針對此研究，自查爾斯河實驗室 獲得法凱複合重度免疫缺陷小鼠品系編碼236。 所有動物實驗經大學健康網路(University Health Network，UHN)動物管理委員會批准且遵守加拿大動物管理委員會之道德指南。 動物圈養在恆溫(20℃)及40%相對濕度下，按照12小時光照/12小時黑暗之時程且可任意獲取食物及水。
在本文所描述之方法之一些實施例中，其他治療劑包含生物學分子，諸如抗體。 舉例而言，治療可涉及本發明之靶向FAP之藥劑與針對腫瘤相關抗原之抗體之組合投與，該等抗體包括(但不限於)結合EGFR、HER2/ErbB2及/或VEGF之抗體。 腫瘤潰爛 腫瘤潰爛 在一些實施例中，其他治療劑為對癌症幹細胞標記具有特異性之抗體。
本發明可進一步包括使用至少一種非放射性無毒載體金屬。 舉例而言，非放射性載體金屬可為實現MRI造影(例如Fe)或X射線對比造影(例如Bi)之一種載體金屬。 另外，載體金屬之實例包括三價鉍，其另外提供微球體中之X射線對比，以使得其可在CT中造影。 本發明之經放射性標記之材料亦可適當地包含至少兩種放射性同位素之組合以實現造影及/或療法。
在本發明之一些實施例中，本發明之靶向FAP之藥劑與溶瘤病毒結合投與。 在一些實施例中，LAG3拮抗劑為特異性結合LAG3之抗體。 腫瘤潰爛2023 在一些實施例中，結合LAG3之抗體為IMP701、IMP731、BMS 、LAG525及GSK 。 在一些實施例中，LAG3拮抗劑包括可溶性LAG3受體，例如IMP321。
本文所描述之化合物之前藥為在生理條件下容易經受化學變化以提供式化合物之彼等化合物。 前藥為在將前藥投與患者之後由活體內生理作用(諸如水解、代謝及其類似者)經化學改質成為本發明化合物的活性或非活性化合物。 另外，前藥可藉由化學方法或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。 舉例而言，在前藥與適合酶一起置放於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢地轉化成本發明之化合物。 在製造及使用前藥中所涉及之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。 對於涉及酯之前藥的一般論述參見Svensson及Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 及Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier 。
本文中給出之螢光部分之特定實例為說明性的且不意謂限制用於本文所揭示之靶向分子之螢光部分。 本發明亦提供包括式I-V中任一者之至少一種化合物及視情況醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑的醫藥組合物。 在某些實施例中，醫藥組合物意欲用於診斷或治療動物，較佳人類個體之特徵為纖維母細胞活化蛋白過度表現之疾病。 一種修飾PK/BD之靶向FAP之藥劑，其用於FAP特異性遞送具有連接至以下之FAP抑制性部分之放射性同位素或造影劑：放射性部分、螯合劑、螢光染料或對比劑；及修飾分子之藥物動力學及或生物分佈，諸如該分子之血清半衰期及/或該修飾PK/BD之靶向FAP之藥劑之腫瘤分佈的部分。 藉由高效能層析分析放射化學純度且典型地為＞95%。
此外，兩種組分可由用於抵抗崩解及允許內部組分完整地通過胃或延遲釋放之腸溶層間隔開。 多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。 如本文所使用，術語「奈米粒子」係指較佳具有球形形狀，直徑尺寸在1與100奈米之間的粒子。
較佳地，鏈包含1至10個碳原子，亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，例如甲基、乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基或辛基。 如本文所使用，術語「DOTAGA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸之縮寫。 如本文所使用，術語「DOTA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-N,N',N'',N'''-四乙酸之縮寫。 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該放射性核種為90Y、161Tb、177Lu、225Ac、227Th、131I或211At。 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該放射性核種為47Sc、67Cu、90Y、161Tb、177Lu、188Re、212Pb、213Bi、225Ac、227Th、131I或211At。 如請求項1至22中任一項之化合物，其中該放射性核種為64Cu、68Ga、89Zr、99mTc、111In、18F、123I或124I。
可在以下條件下製備上文所描繪之放射性藥品-6555：將73 nmol放射性化學前驅體6555 (上述實例7)、0.5 M乙酸鈉、0.4 M N-乙醯基甲硫胺酸及大致1200 MBq GaCl3(總體積為7.875 mL，pH為4.0)在90℃下在震盪下加熱20分鐘。 反應混合物用40 mL水稀釋且使用經乙醇及水預處理之C18固相萃取濾筒純化。 使經蒸發之產物稀釋於0.5 mL磷酸鹽緩衝生理鹽水中且添加70 µL 1 M NaOH以將pH調節至5.0。 產物經無菌過濾(Millex-GV，0.22 µm)。 在一些實施例中，本文所揭示之靶向FAP之藥劑可單獨或與靶向療法結合使用。
纖維母細胞活化蛋白為具有二肽基肽酶IV 樣褶皺之均二聚體整體蛋白，其具有α/β-水解酶結構域及八葉β-槳式結構域。 如本文所使用，術語「胺基酸」係指含有一或多個胺基取代基，例如α-胺基、β-胺基或γ-胺基之任何有機酸，脂族羧酸之衍生物。 術語「炔基」係指含有具有一或多個參鍵之鏈或環之不飽和碳原子。 較佳地，炔基鏈包含2至8個碳原子，亦即，2、3、4、5、6、7、或8個，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基、辛炔基。 術語「烯基」及「環烯基」係指含有具有一或多個雙鍵之鏈或環之烯烴不飽和碳原子。 較佳地，烯基鏈包含2至8個碳原子，亦即，2、3、4、5、6、7或8個，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、戊烯基、辛烯基。
在某些實施例中，可偵測部分為選自由以下組成之群的可偵測奈米粒子：電漿子奈米粒子、量子點、奈米金剛石、聚吡咯奈米粒子、硫化銅奈米粒子、石墨烯奈米薄片、氧化鐵-金核-殼奈米粒子、Gd2O3奈米粒子、單壁碳奈米管、含染料全氟化碳奈米粒子及超順磁氧化鐵奈米粒子。 本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體及個別異構體均意欲涵蓋於本發明之範疇內。 本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。 一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明之範疇內。 腫瘤潰爛 如本文所使用，術語「順磁」係指介質中之未配對電子所誘導之順磁性。
醫藥組合物包含固體、半固體、液體、經皮治療性系統。 固體組合物選自由以下組成之群：錠劑、包衣錠劑、粉末、顆粒、集結粒、膠囊、起泡錠劑或經皮治療性系統。 亦包含選自由以下組成之群的液體組合物：溶液、糊漿、輸液、萃取物、用於靜脈內施用之溶液、用於輸注之溶液或本發明之載劑系統之溶液。 可在本發明之上下文中使用之半固體組合物包含乳液、懸浮液、乳霜、乳劑、凝膠、液珠、頰內錠劑及栓劑。 佔腫塊大部分之腫瘤基質係為可用於遞送診斷及治療化合物之有吸引力的靶標。 本發明焦點尤其在於已知為癌症相關纖維母細胞之基質細胞亞群，該等細胞存在於超過90%上皮癌瘤中，該等癌瘤包括胰腺癌、結腸癌及乳癌。
在本文所描述之方法之一些實施例中，本文所描述之靶向FAP之藥劑與至少一種其他治療劑之組合引起加成或協同結果。 在一些實施例中，組合療法使得其他治療劑之治療指數提高。 在一些實施例中，組合療法使得靶向FAP之藥劑之毒性及/或副作用降低。 在一些實施例中，組合療法使得其他治療劑之毒性及/或副作用降低。 套組及方法 本發明之又一態樣提供一種套組，其包含以下或由以下組成：式I-V中任一者之至少一種化合物；及用於診斷或治療疾病之說明書。 在較佳態樣中，醫藥組合物可包括可在製備之後及在投與之前抑制放射性藥品藥劑降解之一或多種穩定劑化合物。
