在免疫细胞治疗类药物中有多个产品已经进入了临床Ⅱ期研究例如，AUTO-3（一种可同时靶向CD19和CD22的 CAR-T疗法）、MG7-CAR（MG7靶向治疗的CAR-T疗法）、bb-2121（针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的靶向B细胞成熟抗原的CAR-T疗法药物）等。 将“组学”技术纵向应用于大量患病个体中，将是理解环境暴露对健康影响的关键。 然而，这类努力的成功需要从医学到环境科学等领域专家的跨学科合作。 然而，继续将我们的研究限制在 “基因” 而忽略 “环境”，将限制我们充分理解人类健康和疾病复杂性的能力。
- 随着过继细胞疗法与TIL联合应用范围的扩大，TIL生产的优化（包括T细胞亚群的选择）、临床方案的调整（包括淋巴清除准备方案和IL-2的作用）显得尤为重要。
- 与这些研究相反，其它报告表明，在一些患者中，PD-L1表达缺失时，仍旧可以获得持久的响应（Daud et al., 2016）。
- 抗肿瘤免疫的基本过程包括抗原提呈细胞（APCs）或肿瘤细胞向T细胞呈递抗原，接下来T细胞激活来对抗肿瘤细胞；此过程涉及众多共刺激因子和抑制因子，包括CD28、CTLA-4及PD-1等。
- 当晚期黑色素瘤患者没有其它更好的治疗选择用以增加生存期时，伊匹木单抗被使用并发现其与长期生存率相关（1年和2年生存率分别为45.6%和23.5%）。
这项树突细胞治疗技术目前正在日本进行医保谈判，一旦进入医保，将正式在日本各大医院进行临床应用。 细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）在20世纪80年代末首次被描述，在使用抗CD3单克隆抗体治疗移植物排斥反应后，产生全身炎症反应。 CRS经常和细胞因子风暴（cytokine storm）互换使用。 但二者略有区别，细胞因子风暴被认为是一个更广泛的术语，描述过度炎症引起的各种疾病。 CRS现更多用于各类免疫治疗诱发的细胞因子过度释放引起的综合征。 发生三级以上的CRS，患者呼吸功能和其他器官功能会有明显损伤，是免疫治疗重点管理的治疗相关副作用。
细胞免疫治疗: 肿瘤内酸度维持T细胞干性，影响肿瘤免疫治疗
在外周血液中，αβT细胞约占95%，而γδT细胞仅占总CD3+细胞的5%。 ΓδT细胞具有分泌丰富细胞因子的能力，它们对多种恶性肿瘤都有很强的细胞毒性（图5）。 细胞免疫治疗2023 ΓδT细胞产生的主要细胞因子是IFN-γ，在抗病毒、抗细菌和抗肿瘤免疫中发挥着重要作用，是抗肿瘤免疫应答中的中枢性细胞因子。
其实，在世界范围内，各个国家都在针对不同癌症的各类过继性细胞疗法积极的开展临床试验。 与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病（GVHD），这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。 这意味着可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。 提到大名鼎鼎的CAR-T，几乎无人不知，CAR-T是近两年涌现出的“治愈性”抗癌疗法。 目前，FDA已批准两款CAR T细胞疗法：这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应。 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。
细胞免疫治疗: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
比如，在发生心肌炎和皮疹时，在肿瘤、心肌和皮肤分别观察到了浸润的T细胞（Berner et al., 2019; Johnson etal., 2016）。 抗原/表位扩散指的是癌细胞死亡之后释放出新增的抗原，而这些抗原在免疫激活性微环境中被递呈，导致T细胞被激活并攻击正常组织（June et al., 2017; Rojas et al., 2018）（图4）。 最后，在有些组织中，自身免疫T细胞可能已经存在，它们原本受到检查点分子的控制。 组织常驻的自身反应T细胞的激活或重激活被认为是irAEs发生的主要因素（Dougan et al., 2021; June et al., 2017）。 TCR分析显示，检查点抑制剂导致的结肠炎患者中大部分细胞毒性效应细胞源于本来就存在于肠道组织中的CD8+T细胞（Dougan et al., 2021; Luoma et al., 2020）。 CD8+效应T细胞通过释放细胞溶解因子及诱导肿瘤细胞凋亡在激发抗肿瘤免疫反应中起着核心作用（图2）。
国内外学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 人体的免疫系统依赖于复杂的制衡系统来保障对病原体（或肿瘤）产生有效免疫应答的同时保持对自身非肿瘤组织及一些共生生物的耐受。 ICB有可能打破这种稳态平衡，导致自身耐受性的丧失和异常的非肿瘤自身免疫反应，从而导致免疫相关不良事件（irAEs）（图4）。 骨转移的前列腺癌对ICB的耐药至少在某种程度上归因于在破骨细胞诱导的骨吸收后TGF-β的释放，这减少了肿瘤内辅助型T细胞1（Th1）的数量（Jiao et al., 2019）。 此外，大脑转移瘤中磷酸化的STAT3+反应性星形胶质细胞能降低CD8+T细胞活性并增加CD74+小胶质细胞/巨噬细胞的丰度，从而促进肿瘤免疫逃逸，其在对ICB耐药中也发挥潜在作用（Priego et al.，2018）。 日本研究人员现在专注于“过继性”NK细胞疗法 - 从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。
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2021年6月22日，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。 中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品，也是中国首款获批上市的细胞药物。 除了CAR-T细胞疗法，还有其他免疫细胞疗法，如CIK 细胞免疫治疗2023 细胞疗法、DC-CIK细胞疗法、NK细胞疗法、TIL细胞疗法和γδT细胞疗法等。
此外，免疫治疗将促进学科之间的交叉，如合成免疫学包括了化学、生物和临床医学等多个领域，从合成生物学拓展到合成治疗领域，将是一个重大的进展。 说到过继性细胞免疫治疗，大家第一时间想到的肯定是CAR-T疗法，CAR-T治疗血液系统癌症确实表现出色，让许多患者达到了长期缓解，乃至实现了新生。 美国最新发布的数据显示，肺癌已经跌落为“第二癌症”，男女恶性肿瘤榜的“第一名”分别被乳腺癌（达到30%）和前列腺癌（占26%）所取代。
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这不得不提到近20年肺癌治疗的里程碑事件，其中又以驱动基因被发现和免疫治疗兴起最为重要。 细胞免疫疗法，或者说免疫细胞疗法，其基本过程为采集人体免疫细胞，体外激活以增强靶向杀伤能力，扩增后回输人体，通过调动人体免疫系统杀伤血液和组织中的癌细胞、病原体和突变细胞等(图表2)。 细胞免疫治疗 目前，CIK细胞的培养条件已经得到了广泛的改善，特别是应用IL-15代替IL-2或与IL-2一起应用的研究显示，CD56+CIK细胞可以在更短的时间内产生；与单独使用IL-2扩增的细胞相比，表现出更强的细胞毒活性。 截至2020年上半年，Clinicaltrial.gov显示，TIL细胞的临床研究共93项。 主要招募宫颈癌、转移黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、胆管癌等实体瘤患者。 处于中国临床一线的专家们对免疫细胞治疗（不含基因修饰的细胞疗法）临床研究现状和未来5年发展做了概述，和大家分享！
CSF-1R参与单个核吞噬细胞（如巨噬细胞、单核细胞）的生存、增殖、分化、招募和功能。 IL-34具有与CSF-1相似的生物学特性，其主要差异来自于它们不同的时空调控，以及CSF-1同时以自分泌和旁分泌方式起作用，而IL-34仅在局部起作用（详见下图1）。 未来研究DC-CIK联合应用治疗多种癌症将成为细胞免疫治疗的另外一个方向。 近年来，随着国内外政策的放行与大力支持，免疫细胞治疗相关的各项临床研究在全球相继开展，细胞治疗的相关企业也随之兴起。 其中免疫细胞治疗主要有：肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、DC-CIK细胞疗法、淋巴因子激活性杀伤细胞（LAK）疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法等。
细胞免疫治疗: 研究员周关注榜
宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。 肿瘤的遗传状态是免疫检查点抑制剂治疗是否有效的主要决定因素之一（图2）。
但在疾病或衰老的情况下，我们免疫细胞的数量与质量都难以达到治疗的标准，因此在健康时存储我们的免疫细胞，可以以备我们治疗时的需要。 在热门靶点方面，与2021年一样，CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123仍然是血液肿瘤领域最常见的靶标；在实体瘤方面，肿瘤相关抗原 、HER2、间皮素 、GPC2/3、EGFR是最常见的靶向蛋白。 患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。
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自2017 年以后里程碑式的产品接连获批，CGT在商业化上持续取得突破性进展，销售亮眼，增长强劲。 其中CAR-T作为最成熟也是发展最快的细胞疗法，成为国内企业竞相角逐的赛道。 2021年复星凯特与药明巨诺两款产品相继获批，2022年传奇生物BCMA CAR-T疗法也成功“出海“。 综上，该研究发现长期的酸性微环境暴露能够重编程T细胞内的甲硫氨酸代谢和表观遗传图谱，从而维持了T细胞的干性表型。 该研究揭示了酸性微环境在T细胞抗肿瘤免疫反应中扮演的新角色，为进一步理解酸性肿瘤微环境与T细胞功能分化之间的联系提供了更深入的认识和思考。 Cilta-Cel结构不同于其他同类产品：公司从骆驼中分离出针对BCMA的单域抗体，利用双抗的特质，将两个BCMA结合结构域VHH1和VHH2与4-1BB蛋白（也称为CD137）的T细胞共刺激结构域和CD3 zeta链连接，以形成CAR结构。
- 随着更多细胞免疫疗法产品的上市，很可能将极大地改变多种肿瘤的治疗标准(图表5)。
- 2018年1月，新基以90亿美元收购了Juno Therapeutics(巨诺)。
- 目前已提出的一些潜在机制有助于解释一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中遭受到的毒副作用。
这些结果表明利用这种非病毒的方法来生产 CAR-T 细胞是可行的。 全球免疫细胞治疗类药物中已完成预注册的药物为韩国YooYoung Pharmaceuticals公司申请的新药YYB-103（靶向白细胞介素13受体α2( IL13Rα2) 的CAR-T疗法）。 除了以上这些被研究的热点分子外，在过去的十年，一些新的免疫检查点分子也已进入研究视野（图1），其作用机制及作为治疗靶标的潜力在一定程度上得到了验证。
细胞免疫治疗: 免疫细胞治疗技术，为肿瘤患者带来希望之光
当今社会，肿瘤仍是威胁人类健康的最大的难题之一，每年全球罹患癌症的人数超过1400万，而死于癌症的人数超过800万 。 如此高的患病人数和死亡人数，在一定程度上反映了临床上缺少有效防治手段的现状。 肿瘤细胞很狡猾，会利用信号PD-1/PD-L1，伪装成是身体的一部分，欺骗免疫细胞，让免疫细胞识别不出从而不作攻击。 免疫治疗就是通过阻断PD-1/PD-L1，撕开它的伪装，令免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。 因为当正常细胞在化疗中被破坏时，患者就会出现脱发、呕吐、眩晕、疼痛之类的现象，这些都是化疗的常见副作用。 免疫治疗可能会出现过度激活的人体免疫系统，甚至导致免疫系统主动攻击患者本身，引发一些身体瘙痒，红肿，头疼等问题的出现。
细胞免疫治疗是通过人体自身免疫细胞来抵御、治疗疾病，目前主要被应用于肿瘤治疗与感染性疾病（如HIV、HBV）治疗的领域。 在2013年，癌症免疫治疗被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破之一。 这是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁男性，于2018年5月接受手术，2018年8月术后发生肝癌复发并出现肺转移，随后又进行了经动脉化疗栓塞治疗（TACE）处理肝部病灶和介入消融处理肺部转移。 不幸的是，在2018年11月6日出现疾病进展，有幸符合临床试验入组条件。 患者接受了4个周期的GPC3 CAR-T细胞（CT011）治疗，每个周期分为两次输注。 细胞免疫疗法是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造（通过基因疗法）以增强其抗癌能力。
细胞免疫治疗: 肺癌专家吴一龙：不否认免疫治疗是“抗癌神药”，但它有致命弱点
在2016年之前，免疫细胞疗法虽未经批准，却在医疗机构普遍开展临床应用，大部分三甲医院都有能力开展，费用在10万至20万不等，不少省份物价部门都批准过这样的项目，个别地方还进入医保报销范围。 从技术上看，我国的肿瘤细胞免疫疗法走在世界前列，为手术后想预防复发，提高免疫的患者，或者临床中没有任何标准治疗方案的晚期患者提供以提高生活质量，尽量延长生存期为目的的临床辅助性治疗。 细胞免疫治疗 以301举例，2016年魏则西事件之前，每日接受院内NK细胞治疗技术回输的平均20人，有些获益的患者至今仍健在。 细胞免疫治疗2023 过继性细胞免疫疗法主要利用了这种能力，可以通过不同的方式进行治疗。 该工作对单细胞转录组技术进行了总结，探讨了基于全长转录组SMART-seq2和基于微液滴5'或3'端RNA测序研究肿瘤微环境的优缺点，指出了单细胞转录组技术的快速发展对罕见免疫细胞类群的发现和复杂肿瘤微环境认知的推动作用。
细胞免疫治疗: 健康要闻
这有利于生物制药公司积累真实世界证据，从而支持细胞免疫疗法被纳入国家医保。 2017年8月，吉利德以119亿美元收购Kite Pharma(凯特)。 2018年1月，新基以90亿美元收购了Juno Therapeutics(巨诺)。 这两笔高值交易有力地体现了细胞疗法在临床疗效和改善现有治疗模式方面所受到的认可。
细胞免疫治疗: 一种新的放射基因组学生物标志物，用于预测非小细胞肺癌中程序性细胞死亡-1通路抑制的治疗反应和肺毒性
阻断PD-1与配体PD-L1结合的抗体药物可以逆转抗肿瘤T细胞的耗竭状态，增强T细胞的增殖和抗肿瘤免疫功能。 近10年来，临床试验已经表明PD-1单抗在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性。 临床实验证实，针对PD-1的免疫检查点阻断治疗在CTCL患者中有15-38%的有效率，提示该治疗方法对CTCL患者是一项有前景的治疗手段。
CIK是非主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, 细胞免疫治疗2023 MHC）限制性的杀伤细胞，在血液系统肿瘤及肝癌、肺癌等实体肿瘤的治疗中有一定的疗效。 链式激活的免疫细胞(cascade-primed immunecells, CAPRI) 是在CIK的基础上发展而来，CAPRI主要是利用患者自身的PBMC，加入CD3单抗和IL-2激活，并在体外将初始T细胞诱导为杀伤性效应细胞。 CAPRI细胞治疗的临床效果优于CIK、LAK等细胞治疗，延长了转移性乳腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤患者的生存时间。 目前，仅小部分患者能对免疫检测点抑制剂持久响应，并且在不同的癌种间变化很大。 此外，免疫检测点抑制剂疗法与显著的副作用相关，使其获益风险率向不利倾斜。 这些局限性正促使研究者们开发预测和预后的方法，用于筛选能从ICB疗法获益的患者群体，以及增强疗效、克服耐药和毒副作用的治疗策略。
细胞免疫治疗: 不同级别CRS细胞因子异同
只有通过对这些外部因素的认识、理解和专门的研究，我们才能描述它们各自及整体对健康的影响 （Vermeulen et al., 2020），包括免疫功能和更具体的抗肿瘤免疫反应。 Majzner博士表示斯坦福大学的B7-H3 CAR T细胞的首次试验将在成人脑癌中进行，其他研究小组在CAR T细胞早期临床试验中所做的相似，他们计划将治疗直接用于大脑，可以改善其治疗效果，并控制副作用。 这种方法通过从患者身上获取T细胞，激活和扩增这部分抗肿瘤T细胞的同时，还可以为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够试别特定的癌症抗原。 医生可以通过这种方法为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，可以使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。 来源的外泌体与靶细胞通过膜融合或者内吞作用后将生物活性物质转运至靶细胞，介导细胞间通讯并影响靶细胞功能，还具有抑制炎症反应、免疫调节、血管生成、参与组织修复的功能。 和常规NMPA监管不同，细胞治疗技术的开发程序由发起者个人申请、由医院伦理委员会审核通过后开展临床试验,并作为对患者的诊疗手段。
成果以第一共同作者发表在Nature（2018）、Cell（“Bestof 2020”）等杂志上。 机制上，一方面，长期胞外酸处理可抑制MYC的表达，降低T细胞表面甲硫氨酸转运体 （SLC7A5） 的表达，进而削弱T细胞对胞外甲硫氨酸的摄入，最终抑制S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 的产生。 细胞免疫治疗 S-腺苷甲硫氨酸作为组蛋白甲基化修饰的甲基供体，其减少会导致T细胞内组蛋白修饰的改变。
细胞免疫治疗: 细胞免疫疗法：盛名之下，其实难副？
免疫细胞治疗经过长足的发展，已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效，给人们带来了曙光。 TIL的过继细胞疗法在过去的10年里作为抗癌治疗越来越受到人们的关注。 即T细胞从自体新鲜肿瘤组织中分离获取，经体外活化和广泛扩增后回输到患者体内（图4）。 最终成熟的TIL细胞制品由CD8+和CD4+T细胞以高度可变的比率，以及占比非常小的γδT细胞组成。 传统上，TIL治疗的疗效主要归因于CD8+T细胞；然而，新的研究表明，在TIL制剂中也可以识别出肿瘤反应性CD4+T细胞。
细胞免疫治疗: 细胞免疫疗法：盛名之下，其实难副？
寻找更好的抗原在体外刺激γδT细胞，以便为过继细胞转移准备大量的细胞。 最后，需要用联合的肿瘤靶向抗体来克服主要挑战，γδT细胞和肿瘤靶向抗体可能成为未来肿瘤免疫治疗的重要手段。 近年来的研究已证明B细胞在肿瘤免疫原性和对ICB的应答方面也有作用。 肿瘤中存在的B细胞与黑色素瘤和肾细胞癌患者对ICB新辅助治疗的更好应答相关（Cabrita et al., 2020; Helmink et al., 2020）。 在应答者的肿瘤中，肿瘤浸润的B细胞群富集记忆性B细胞；相反地，在无应答的肿瘤中，初始B细胞数量更为突出（Helmink et al., 2020）。 同样，在软组织肉瘤中，富含B细胞的TLSs的存在与对PD-1抑制剂的更好应答相关（Petitprez et al., 2020）。
