为确定irAEs 风险患者，目前仍在进行多基因风险评分的相关研究，并需要对不同治疗方式和恶性肿瘤类型进行大规模关联研究 （Hoefsmit et al., 2019）。 肿瘤突变负荷在内的肿瘤因素可能与irAEs有关 （Bomze et al., 2019）。 疫苗已被用作增强抗肿瘤免疫应答的方法之一，并已在临床前和临床研究中显示出令人鼓舞的结果，其能引发肿瘤内T细胞浸润和增强抗肿瘤免疫反应（Carreno et al., 2015; Ott et al., 2017）。
此外，CAR-T细胞可以准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达，在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。 然而，接受这些治疗的大多数患者，即使采用联合治疗的方法，也不能临床获益。 因此，进一步开发靶向控制T细胞功能的额外免疫检查点的药物至关重要。
免疫治疗系统: 免疫治疗｜肿瘤免疫治疗耐药：三种模式，四种表现，五种策略！
所以现在也有一些研究人员呼吁在进行治疗前，先对患者进行基因检测，提前预判药物是否会有响应，做到真正的个体化治疗。 TCR-T和CAR-T这两种技术的一个共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。 因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术（T cell receptor redirection）。 TCR-T只是通过转入靶向识别基因来使T细胞获得抗癌效果，而CAR-T使TCR头部直接换成特异性的抗体，对T细胞的改动更大，这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。
- 肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。
- 总而言之，短链脂肪酸在维持机体稳态及生理代谢正常中发挥着不可替代的作用。
- 之所以有这种印象是因为面对肿瘤时我们办法并不多，已有的办法效果又不好。
- 免疫力不是越高越好，免疫力过强会造成机体损伤，免疫力太弱则容易受到外界有害物质的侵害。
- 瓦伦特说，p32也与Tat相互作用，帮助稳定它，这可能使p32成为和Tat一样好的靶标。
- “1型糖尿病是一种终生的自身免疫性疾病，一般无法治愈，患者需要依赖胰岛素治疗。
肠道微生物群失调诱导的适应性免疫主要发生在肠道相关淋巴组织（如派伊氏结、肠系膜淋巴结）等部位。 肠道固有层的巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T 细胞和 B 细胞也在适应性免疫中发挥了重要作用。 与此同时，术后给予免疫检测点PD-1抑制剂治疗，未能给胶质母细胞瘤和具有高突变负荷的胶质瘤患者带来显著的临床获益；此外，用PD-1抑制剂治疗伴有软膜播散转移的恶性肿瘤患者，其中位生存期仅为3.6个月（参见原文文献5）。 目前研究认为，免疫治疗在胶质瘤患者中的疗效不如预期，可能与中枢神经系统肿瘤内高度抑制的免疫微环境、肿瘤浸润性淋巴细胞缺乏等因素密切相关。 这种抑制作用见效于T细胞受刺激后的4h以内，抑制T细胞从G0期进入G1期或从DNA合成前期进入合成期，如在激活过程的后期再应用CsA就不能阻止T细胞增殖和DNA合成。 此外CsA还可能影响抗原递呈细胞递呈移植物抗原的能力，并且抑制细胞毒性T细胞的细胞毒效应，减少炎性介质和抗体的产生。
免疫治疗系统: 免疫调控
该数目经常减少（贫血），因为有炎症时产生的红细胞较少。 红细胞沉降率 免疫治疗系统2023 ：该测试测量红细胞沉降到装有血液的试管底部的速度。 当存在炎症时，ESR通常会增加，因为由于炎症而产生的蛋白质会干扰红细胞在血液中悬浮的能力。
在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。 特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。 但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”阶段。 免疫检查点在免疫治疗中是核心，因为其能够影响免疫系统的功能，它可以是刺激性或抑制性的。 目前经批准的免疫检查点疗法皆是通过阻断抑制性检查点受体发挥作用的。
免疫治疗系统: 免疫治疗后，7旬老人的“癫痫”治愈了！
肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。 免疫治疗系统2023 免疫治疗系统2023 这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。 理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。
为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。 然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。
免疫治疗系统: 无痛血尿拉响警报 免疫治疗带来希望
来源于不同肿瘤的EVs表面均含有功能性PD-L1，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和头颈癌 （Chen et al., 2018; Ricklefs et al., 2018; Theodoraki et al., 2018） 。 在抗PD-L1抑制剂耐药的前列腺癌模型中，外泌体PD-L1抑制CD8+T细胞活性，诱导引流淋巴结中的T细胞耗竭，并促进肿瘤生长（Poggio et al.，2019）。 在接受抗PD-1治疗的癌症患者中，未受益于该治疗的患者治疗前循环外泌体PD-L1水平较高，反映了外泌体PD-L1在肿瘤免疫中的作用及其与T细胞耗竭的潜在关联（Chen et al., 2018）。
外周血中免疫信号的变化因检测相对容易，可能是具有吸引力的生物标志物。 循环T细胞免疫组库的早期多样性与疗效和毒副作用均有关 （Oh et al., 2017）；大量CD8+T细胞的早期克隆扩增也与此有关 （Subudhi et al., 2016）。 联合治疗后早期外周血CD21-lo B细胞和浆细胞的增加也与irAEs有关 （Das et al., 免疫治疗系统 2018）。 通过在基线或治疗早期测量血液中11种细胞因子的水平（CYTOX评分）可更全面的评估细胞因子失调，其已被证明可以预测单独使用抗PD1治疗或联合使用抗CTLA-4治疗的患者的irAEs （Lim et al., 2019）。 其它的治疗策略集中于增加TILs的密度，以增强对ICB的应答。 细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; 免疫治疗系统2023 Sangro et al., 2004）。
免疫治疗系统: 免疫治疗
据报道，自体HST可阻止某些形式的自身免疫性疾病的进展，如多发性硬化症。 联合使用自体和供者来源的HST可导致对供体MHC的持久耐受性，同时允许有效的免疫重建（即混合嵌合体）。 虽然自身免疫性疾病的遗传决定因素众多 （Hoefsmit et al., 2019），但对irAEs的遗传易感性定义仍不太明确。 某些HLA类型与各种irAEs的发展有关，这些关联似乎具有疾病特异性 （Cappelli et al., 2019; Hasan Ali et al., 2019）。
此外，免疫检测点抑制剂疗法与显著的副作用相关，使其获益风险率向不利倾斜。 这些局限性正促使研究者们开发预测和预后的方法，用于筛选能从ICB疗法获益的患者群体，以及增强疗效、克服耐药和毒副作用的治疗策略。 人体的免疫系统依赖于复杂的制衡系统来保障对病原体（或肿瘤）产生有效免疫应答的同时保持对自身非肿瘤组织及一些共生生物的耐受。 ICB有可能打破这种稳态平衡，导致自身耐受性的丧失和异常的非肿瘤自身免疫反应，从而导致免疫相关不良事件（irAEs）（图4）。
免疫治疗系统: 免疫系统组成部分
融合蛋白是在实验室中产生的化合物，将具有理想的免疫修饰和抗病特性的两种不同蛋白结合或“融合”在一起，形成一种药物。 当给予人时，新产生的融合蛋白可用于修饰自然免疫反应并治疗多种疾病。 融合蛋白的一个例子是药物依那西普，它使细胞因子受体与抗体融合。 目前，在没有任何实际数据指导的情况下，肿瘤学家需在进行检查点抑制剂治疗时权衡该疗法的效益与发生irAEs风险之间的利弊。 研究者们作出了大量努力来发掘irAEs的发展及严重程度相关的潜在生物标志物，从而指导这些药物或这些药物组合的合理使用，以及为高危患者制定监测策略，以便早期发现和干预。 治疗前肿瘤内PD-L1的表达水平在黑色素瘤和NSCLC等多种肿瘤类型中与抗PD-1和抗PD-L1抗体的应答相关（Herbst et al., 2014; Reck et al., 2016; Topalian et al., 2014）。
另一些作者意识到了免疫疗法不是虚假的疗法，但也没有把这种疗法说清楚，好像免疫疗法主要就是CIK之类一样。 或许，甚至还有网友认为，免疫疗法是“国外淘汰下来的技术”。 免疫治疗系统 包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T），嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）。 自然杀伤细胞是一种白细胞类型，能够杀伤异常细胞，例如某些被感染的细胞和癌细胞，而不需要先得知细胞是异常的。 由一组蛋白质组成，它们参与防御机体的一系列反应（称为补体级联），例如杀伤细菌和其它外来细胞，使外来细胞更容易被巨噬细胞识别和吞噬，吸引巨噬细胞和中性粒细胞到达需要的部位。 靶向治疗的原理是找到肿瘤所在靶点，精准打击，往往更直接起效往往较快。
免疫治疗系统: 双臀腿麻木，疼痛一个月。 患者于一个月前，在无明显诱因下出现臀部疼痛，麻木，
80年代，环孢霉素 (一种广谱的免疫抑制剂) 首次被批准在接受器官移植的T1D患者中进行临床试验。 尽管这项试验成功的让患者减少甚至是完全摆脱了外源胰岛素的依赖，但是这种治疗方案毒性太大，会导致患者的肾脏损伤和感染加剧，此外，暂停用药也会使得病情迅速反弹。 因此，在过去的20年里，随着对T1D发病机制的理解不断深入，科学家们始终致力于寻找和开发更具特异性的针对T1D的免疫治疗方案。 在本篇综述的前半部分，作者们概述了免疫系统、基因与环境因素在T1D发生发展中所扮演的角色；在后半部分，作者们对现有的免疫治疗手段进行了系统梳理；最后，作者们对免疫治疗的未来进行展望。 在Immune Tolerance Network进行的试验中，对新诊断的1型糖尿病患者在3个月的时间内服用一到两个疗程的teplizumab可以延长c肽（胰岛素）的生成，而不会增加感染率或癌症的发生率。
目前正在努力通过插入特定的TCR或嵌合抗原受体，并使用基因编辑来修改其耐用性和稳定性，改变迁徙，并增强过继转移细胞的组织修复，从而提高这些调节细胞的效力和寿命。 目前正在制定应对irAEs的独特策略，主要集中在替代高剂量皮质类固醇（Dougan et al., 2021; Esfahani et al., 免疫治疗系统 2020）。 皮肤病通常可以通过局部使用类固醇或其它疾病特异性药物进行治疗 （Johnson et al., 2019; Tattersall and Leventhal, 2020），因而皮肤科医生早期进行组织活检和诊断是关键。 某些情况下，治疗某些自身免疫疾病的疗法已成功用于降低irAEs。 比如，TNF抑制剂在治疗炎性肠病以及ICB导致的严重结肠炎方面非常成功；事实上，它可能成为重症患者的一线治疗选择 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。 Α4β7-整合素调节免疫细胞特异性地向肠粘膜的运动；vedolizumab是一种α4β7整合素抑制剂，已用于炎症性肠病和ICB诱导的结肠炎 （Abu-Sbeih and Wang, 2020）。
免疫治疗系统: 白细胞
抗原可以含于细菌、病毒、其它微生物、寄生生物或癌细胞内部或其表面上。 这些药物已经成功地减缓了疾病的进展，在某些情况下，通过消除自身反应性B细胞的抗原呈递，这种细胞在捕获和呈递自身抗原方面非常有效。 然而，无论是自体HST还是广泛的细胞清除策略都会导致免疫细胞亚群的消除，包括那些参与预防感染和潜在肿瘤的细胞亚群。 免疫疗法是人类与癌症抗争的最新有效手段，其本质在于激活人体自身的免疫系统来杀灭恶性肿瘤细胞。 相比已有癌症疗法比如放疗、化疗、靶向疗法等，免疫疗法的疗效显著、副作用小、治愈后不易复发。
免疫治疗系统: 肠道微生物群对免疫治疗的影响
因此，许多研究者认为irAEs的确有着自己独特的病理。 肿瘤和免疫微环境的相互进化在免疫治疗中具有重要的临床意义。 随着肿瘤的发展，免疫逃逸机制可正向选择具有低免疫原性和抗原呈递中断的肿瘤亚克隆。 此外，免疫检查点抑制剂疗法也可改变肿瘤的进化景观（其特征的改变有几方面，比如，应答的肿瘤突变负荷减少），并可确定耐药机制。 肠道微生物群是一个极其复杂的群体，因其重要的作用被认为是人体器官或人类的「第二基因组」。
免疫治疗系统: 作用机制
经历过严重或复发性irAEs的患者通常不会再次使用ICB治疗（Pollack et al., 2018; Santini et al., 2018），这是评估毒副作用和总生存期相关性时的另一个干扰因素。 总的来说，应当注意的是，我们对与ICB相关的应答因素（包括宿主内部因素及外部因素）快速发展的认识证实了所涉及的互作的高度复杂性。 尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank et al., 2016; Mpekris et al., 2020）。 这些模型在指导未来的临床前和临床研究以增强我们对ICB应答决定因素的理解，以及改进当前的诊断和治疗应用方面极为有益。 肿瘤微环境的代谢状态是另一个通过多种机制影响肿瘤免疫原性的因素。 例如，缺氧肿瘤已被证实肿瘤细胞和DCs上I型MHC的表达降低 （Ramakrishnan et al., 2014）。
免疫治疗系统: 免疫系统概述
但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。 恶性肿瘤是机体正常细胞恶变的产物,具有不断增殖并有可能在体内转移的特点。 为了生存和生长, 肿瘤细胞能够采用不同策略抑制人体的免疫系统, 使其不能正常地杀伤肿瘤细胞, 从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。
包括刺激杯状细胞分泌黏蛋白保障黏膜层完整，以及通过 DC 识别细菌及其代谢产物诱导肠道粘膜相关淋巴组织发育。 DC 通过 TLR 识别肠道细菌，激活信号通路，产生不同的细胞因子，进而调节 T 细胞向不同亚群分化，实现细菌耐受与免疫的平衡。 尽管在新发T1D患者人群展开的IL-1Rɑ和IL-6Rɑ阻断治疗试验未能取得临床疗效，但IFN-ɑ抑制剂——依那西普 和格列单抗 免疫治疗系统2023 被发现可以延缓C肽的丢失。 此外，动物实验显示细胞因子IL-12可以增加Treg细胞的数目和功能，进而阻止和逆转T1D的进展。 在人体中，低剂量的IL-12已经被临床用于治疗移植物抗宿主反应与系统性红斑狼疮，但是一项在3期T1D患者中的临床试验却显示IL-12反而会激活NK细胞和CD8+T从而降低C肽反应。
免疫治疗系统: 移植决策丨造血干细胞移植对儿童的生长发育有影响吗?_造血干细胞移植_造血干细胞移植治疗介绍 - 好大夫在线
综合目前的研究结果，肠道微生物群的主要功能包括：维持肠道的正常结构和生理功能；拮抗病原微生物的定殖、感染和刺激；影响机体的生理功能如新陈代谢、认知功能、造血、炎症和免疫等。 尽管效应T细胞是胰岛β细胞的“头号杀手”，但其他类型的免疫细胞实际上也在背后起到推波助澜的作用。 比如说，在NOD小鼠中，激活的胰岛组织驻留的巨噬细胞会促进CD4+和树突细胞进入胰岛，并通过呈递胰岛素抗原来促进疾病进程。
与这些报道一致，ICB能靶向MDSCs并使其数量减少，最终导致Teff与MDSC 的比率增加（Retseck et al., 2018）。 这些发现表明，MDSCs在对ICB耐药性的发展中具有潜在作用。 事实上，黑色素瘤患者MDSCs 数量越少，对伊匹木单抗（CTLA-4抗体）的响应越好（Meyer et al., 2014）。 肿瘤微环境中高的血管生成率以及由此产生的异常血管系统和肿瘤内的高间质压力（Folkman，1971）可损害免疫细胞的浸润和检查点抑制剂的渗透（Fukumura et al., 2018）。
免疫治疗系统: 研究：抑制免疫系统能拯救新冠肺炎重症患者生命
此外，其他的调节T细胞亚群，例如Tr1,Th3,CD8+T抑制细胞也都被报道参与了T1D的发生。 相比较而言，B细胞在T1D发生过程中的作用则存在一定争议。 免疫治疗系统2023 尽管B细胞可能会作为抗原呈递细胞或者通过产生细胞因子来促进疾病的发生，并且自身反应性B细胞的数目也被发现在T1D患者体内是升高的，但是研究人员在T1D儿童患者体内也观察到了产生IL-10的调节性B细胞数量减少的现象。 肿瘤微环境中，持续的抗原刺激会诱导CD8+ T细胞发生耗竭，表现为功能渐进性丧失，增殖能力减弱。 治疗的特异性和靶向性是目前研究的重点和未来的发展方向，因此TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体靶向识别特异性的肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。
免疫治疗系统: 免疫疗法主要有两种思路
移植物抗宿主病（GVHD） 的发生与供受者性别/年龄、HLA 相合程度、预处理方案、造血干细胞来源等因素相关。 在造血干细胞移植中，对于GVHD的预防往往是作为一个整体进行统筹，并不是专门针对cGVHD 而设，涉及到以下预防方法。 正在进行的CheckMate-73L研究，则将评估PD-1+CTLA-4双免疫方案与PD-1抑制剂单药，在局部晚期NSCLC中作为免疫巩固治疗的价值，不过从II期研究来看，双免疫方案的毒性及其导致的停药是不容忽视的。 而以KEYNOTE-799为代表的一些临床早期研究则显示，免疫治疗与放疗同步使用有望进一步提高疗效，安全性也与序贯治疗大体相当，这也是近年来大规模临床研究的重点探索方向。
